Résultats de traitement tirés de l’analyse rétrospective des dossiers des patients pour l’aztréonam/avibactam (TRACE)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le rapport du Système mondial de surveillance de la résistance et de l’utilisation des antimicrobiens de l’Organisation mondiale de la santé de 2025, a souligné l’augmentation continue de la résistance aux antimicrobiens dans le monde, y compris la résistance croissante chez les bactéries à Gram négatives. La prévalence croissante des organismes multirésistants (OMR) est associée à une morbidité et une mortalité plus élevées à l’échelle mondiale. Historiquement, les infections à OMR sont concentrées dans les établissements de soins de santé, où le risque est accru par l’exposition aux antibiotiques, les hospitalisations prolongées ou répétées, les dispositifs implantables et les vulnérabilités liées à l’hôte telles que l’immunosuppression. Les entérobactéries, un ordre de bactéries à Gram négatif, sont une cause fréquente d’infections associées aux soins. Chez les bactéries à Gram négatif, les β-lactamasesun groupe d’enzymes hydrolysant les β-lactamines en expansion rapide, sont un facteur majeur de résistance aux antibiotiques.
Les β-lactamines sont depuis longtemps au cœur du traitement des OMR en raison de leur large spectre d’activité, de leur efficacité clinique et de leur profil de sécurité. Cependant, l’émergence et la propagation des β-lactamases qui hydrolysent les β-lactamines menacent leur rôle en tant que traitement de première intention contre les bactéries multirésistantes. La classification d’Ambler regroupe les β-lactamases en quatre classes en fonction de la séquence d’acides aminés : A, B, C et D. Les classes A, C et D utilisent la sérine pour diviser l’anneau β-lactame, tandis que les enzymes de classe B, ou métallo-β-lactamases (MBL), nécessitent du zinc (Zn2+) comme cofacteur. Les agents pathogènes résistants aux carbapénèmes, y compris ceux produisant des MBL de classe B d’Ambler, sont de plus en plus fréquemment signalés dans les milieux cliniques du monde entier. Les principaux organismes comprennent les Enterobacterales résistants aux carbapénèmes (ERC), les Pseudomonas aeruginosa résistants aux carbapénèmes (PARC), les Acinetobacter baumannii résistants aux carbapénèmes (ABRC) et les Stenotrophomonas maltophilia. Les MBL telles que la MBL codée par l’intégron Verona (VIM), l’imipénemase (IMP) et la MBL de New Delhi (NDM) sont souvent co-exprimées avec d’autres mécanismes de résistance, notamment les β-lactamases à spectre étendu (ESBL), laissant aux patients et aux systèmes de santé des options de traitement très limitées.
L’aztréonam-avibactam (ATM-AVI ; Emblaveo®) est une association intraveineuse à dose fixe d’aztréonam (ATM), un antibiotique monobactame établi, et d’avibactam (AVI), un inhibiteur de la β-lactamase. L’ATM est stable face à l’hydrolyse par les MBL mais peut être dégradée par d’autres β-lactamases. L’AVI, un inhibiteur de β-lactamase non-β-lactame, inhibe les β-lactamases de classe A et C d’Ambler et certaines enzymes de classe D, notamment les ESBL, la carbapénémase de Klebsiella pneumoniae (KPC), les carbapénémases OXA-48 et les enzymes AmpC, restaurant ainsi l’activité de l’ATM contre les agents pathogènes résistants. En 2024, l’ATM-AVI a été approuvé dans l’UE et au Royaume-Uni pour les infections intra-abdominales compliquées (cIAI), les pneumonies nosocomiales (PN), y compris les pneumonies associées à la ventilation mécanique (PAVM), les infections urinaires compliquées (IUc), y compris les pyélonéphrites, et les infections causées par des organismes aérobies à Gram négatif chez les patients adultes ayant des options de traitement limitées.

L’ATM-AVI offre une large activité contre les bactéries productrices de β-lactamases, y compris les producteurs de MBL, et permet une exposition optimisée à l’ATM et à l’AVI. Bien que des études cliniques aient caractérisé sa pharmacocinétique/pharmacodynamique, son efficacité et sa sécurité d’emploi, les données issues de la pratique clinique courante restent limitées, notamment en ce qui concerne les caractéristiques des patients et les résultats. L’ATM-AVI est administré sous forme de perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les 6 à 12 heures, en fonction de la fonction rénale, pendant 5 à 14 jours selon le type et la gravité de l’infection. In vitro, l’ATM-AVI a démontré une activité contre les entérobactéries multirésistantes, y compris des isolats produisant des ESBL, des carbapénémases à sérine et des MBL. Son approbation a été étayée par deux essais pivots de phase 3 : REVISIT et ASSEMBLE. L’étude REVISIT a comparé l’ATM-AVI (± métronidazole pour les patients atteints de cIAI randomisés à l’ATM-AVI) au méropénem (± colistine à la discrétion de l’investigateur) pour les PN, les PAVM ou les cIAI causées par des bactéries à Gram négatif confirmées ou suspectées, y compris les organismes producteurs de MBL. Dans la population en intention de traiter, les taux de guérison clinique étaient similaires entre les bras : 68,4 % (193/282) avec ATM-AVI contre 65,7 % (92/140) avec méropénem (différence de traitement [DT], 2,7 % ; IC à 95 %, −6,6 à 12,4). Parmi les patients atteints de cIAI, le taux de guérison était de 76,4 % (159/208) contre 74,0 % (77/104), respectivement (DT, 2,4 % ; IC à 95 %, −7,4 à 13,0) ; parmi les patients atteints de PN/PAVM, le taux de guérison était de 45,9 % (34/74) contre 41,7 % (15/36), respectivement (DT, 4,3 % ; IC à 95 %, −15,5 à 23,1). Seuls 10 patients présentaient des isolats positifs pour la MBL. ASSEMBLE a évalué l’ATM-AVI par rapport au meilleur traitement disponible (MTD) pour les infections causées par des bactéries à Gram négatif productrices de MBL chez des adultes hospitalisés atteints d’infections graves, notamment les cIAI, les PN/PAVM, les IUc ou les infections du sang. Dans la micro-population en intention de traitement, une guérison a été observée chez 5 des 12 patients (41,7 %) recevant ATM-AVI ± métronidazole et chez 0 des 3 patients (0 %) recevant le MTD ; toutefois, seuls 15 patients atteints d’infections productrices de MBL ont été inclus. Dans les deux essais, la plupart des isolats étaient des Enterobacterales, avec peu d’isolats de Stenotrophomonas maltophilia ou de Pseudomonas aeruginosa identifiés.

Bien que l’étude ASSEMBLE suggère que l’ATM-AVI puisse jouer un rôle dans le traitement des infections graves causées par des bactéries à Gram négatif productrices de MBL, la petite taille de l’échantillon limite la généralisation des résultats. Des données de vie réelle sont donc nécessaires pour décrire l’utilisation de l’ATM-AVI dans le cadre des indications approuvées et pour évaluer les résultats dans diverses populations de patients et contextes cliniques. Ces données peuvent compléter les données des essais cliniques, aider à définir la valeur thérapeutique de l’ATM-AVI pour les infections bactériennes à Gram négatif multirésistantes et éclairer les politiques de santé, l’allocation des ressources et la surveillance de la résistance. Pour combler ce manque de données probantes, une étude rétrospective descriptive internationale et multicentrique des dossiers médicaux sera menée afin de décrire les résultats cliniques réels associés à l’utilisation de l’ATM-AVI chez les patients adultes. L’examen rétrospectif des dossiers médicaux est une méthode éprouvée pour recueillir des informations détaillées sur les caractéristiques des patients, les indications cliniques identifiées et les résultats des traitements.