ONCOHDMTX_Développement d’un modèle pharmacocinétique de population et étude des relations PK/PD du méthotrexate à haute dose en population pédiatrique.

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le méthotrexate est un antimétabolite et un immunosuppresseur largement utilisé en thérapeutique. À de faibles doses (allant de 7,5 à 15 mg par voie hebdomadaire), il constitue un traitement de référence dans la prise en charge de pathologies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis ou le rhumatisme psoriasique. En revanche, pour des pathologies oncologiques plus lourdes comme la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), les lymphomes ou l’ostéosarcome, les doses administrées sont considérablement plus élevées et adaptées à la surface corporelle du patient. Le méthotrexate à haute dose (HDMTX), défini par une posologie supérieure à 500 mg/m², est ainsi un pilier des protocoles de chimiothérapie chez l'adulte et l'enfant.

Au niveau cellulaire, le méthotrexate pénètre dans les cellules via le transporteur des folates réduits (RFC) où il subit une polyglutamation. Sous cette forme active, il inhibe de manière compétitive et réversible la dihydrofolate réductase (DHFR), bloquant ainsi la conversion du dihydrofolate (FH_2) en tétrahydrofolate (FH_4). Privée de FH_4, la cellule ne peut plus assurer la synthèse de novo des purines et de la thymidine, ce qui interrompt la synthèse d'ADN, d'ARN et de protéines, conduisant à la mort des cellules à division rapide.

Cependant, l'utilisation du HDMTX (high dose methotrexate) reste indissociable d'un risque de toxicité majeure. Le risque principal concerne la survenue d'une insuffisance rénale aiguë (IRA) par néphropathie cristalline, provoquée par la précipitation du médicament et de ses métabolites dans les tubules rénaux.
Cette atteinte rénale induit une diminution de la clairance de la molécule, entraînant une élimination retardée et une accumulation systémique de concentrations toxiques. Ce phénomène majore secondairement le risque d'effets indésirables sévères, tels qu’une myélosuppression, des mucites profondes, ou des toxicités cutanées et hépatiques.

Conformément aux alertes de l'ANSM et au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du méthotrexate, la solubilité du méthotrexate étant hautement dépendante du pH urinaire, le risque de précipitation s'accroît significativement en milieu acide et en cas de déshydratation. C'est pourquoi des mesures de prévention strictes et obligatoires sont systématiquement instaurées lors de chaque cure : elles reposent sur une hyperhydratation combinée à une alcalinisation des urines visant un pH urinaire strictement supérieur à 7 avant et pendant toute la durée de la perfusion.
De plus, un sauvetage séquentiel par acide folinique (Leucovorin®) est systématiquement initié afin de lever le blocage de la DHFR dans les cellules saines par mécanisme de compétition.
Enfin, dans les situations critiques d'intoxication sévère avec élimination retardée documentée, le recours à la glucarpidase (Voraxaze®) peut être envisagé pour inactiver rapidement le méthotrexate circulant.

Dans ce contexte, ce travail a pour objectif de développer un modèle pharmacocinétique de population (PopPK) à partir des données de jeunes patients pris en charge au Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Montpellier et traités par HDMTX entre 2013 et 2025.
Au cours de ces cures, des suivis thérapeutiques pharmacologiques (mesures de la méthotrexatémie) sont systématiquement réalisés afin de surveiller la cinétique d’élimination.

Les données cliniques et biologiques seront recueillies sur un fichier Excel, puis traitées avec le logiciel Monolix selon une approche de modélisation non linéaire à effets mixtes. Ce modèle vise à caractériser précisément la variabilité interindividuelle de l’exposition au sein de cette population pédiatrique. À terme, ce travail permettra de prédire les concentrations plasmatiques afin de mieux anticiper l'efficacité thérapeutique et les risques de toxicité, contribuant ainsi à une adaptation posologique individualisée et plus précise en pratique clinique.
L'objectif de l'étude est de construire et de valider un modèle pharmacocinétique de population spécifique des patients sous méthotrexate à haute dose, pris en charge en Oncologie pédiatrique au CHU de Montpellier.