« Intégration de biomarqueurs à l’identification de profils distincts de progression de patients AMS établis par un modèle de classes latentes conjointes »

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

L’atrophie multisystématisée (AMS) est une pathologie neurodégénérative rare, appartenant au groupe des synucléinopathies. Elle est caractérisée par l’accumulation d’alpha-synucléine dans les oligodendrocytes formant des inclusions gliales cytoplasmiques. Sur le plan clinique, la présence d’une dysautonomie associée à un syndrome parkinsonien et/ou cérébelleux définit deux formes cliniques principales : l’AMS parkinsonienne (AMS-P) et l’AMS cérébelleuse (AMS-C). A ce jour, il n’existe aucun traitement permettant de ralentir l’évolution de la maladie.
Le pronostic et les facteurs associés
L'AMS a un mauvais pronostic avec une survie médiane se situant entre 6,2 et 10 ans. Les facteurs cliniques associés à une survie plus courte ne sont pas constants dans les quelques études, y compris le rôle des deux sous-types d'AMS et de la dysautonomie. De même, il existe des divergences concernant l'impact du sexe et de l'âge. Ces inconstances peuvent avoir différentes causes. Tout d'abord, à l'exception des études post-mortem, les études publiées avant l'établissement de critères de diagnostic peuvent avoir inclus des populations hétérogènes. Ensuite, la plupart des études ne comprennent qu'un petit nombre de patients. Enfin, la progression de la maladie est hétérogène d'un sujet à l'autre, la survie allant de 2 à 20 ans.
Les marqueurs biologiques
Il n’existe aucun marqueur biologique validé pour le diagnostic ou le pronostic de l’AMS. Des études ont démontré une diminution de la concentration de l’alpha-synucléine totale dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) par rapport aux volontaires sains, et plus récemment des différences de l’agréabilité de l’alpha-synucléine dans le LCR chez les patients AMS par rapport à la maladie de Parkinson et des volontaires sains. Par ailleurs, la concentration de la chaîne légère du neurofilament (NfL) dans le LCR est augmentée dans l'AMS. Le développement de tests très sensibles a récemment permis de détecter des différences sanguines du NfL entre les patients AMS et des volontaires sains. Une de ces études a montré que le taux plasmatique du NfL est significativement associé à la sévérité et à la progression des troubles moteurs de l'AMS.
D’autres marqueurs de mécanismes potentiellement impliqués dans le processus neurodégénératif peuvent être dosés dans le LCR : 1) la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), reflet de l’activation astrocytaire qui contribue à la neuroinflammation dans l’AMS, 2) la protéine tau qui joue un rôle fondamental dans l’assemblage des microtubules des neurones et reflète la perte axonale, et 3) l’ubiquitine carboxy-terminal hydrolase L1 isoenzyme (UCHL-1), marqueur de la protéolyse qui est dysfonctionnelle dans l’AMS et qui contribue à l’accumulation de l’alpha-synucléine.
Dans un travail préliminaire, nous avons identifié 5 profils différents de progression clinique chez les patients AMS. En lien avec nos résultats préliminaires, nous émettons l’hypothèse que les marqueurs des biofluides reflétant le processus neurodégénératif contribueraient à l’identification des 5 profils de progression clinique
Le projet poursuit deux objectifs.
Objectif 1 : Déterminer la concentration du NfL (LCR, plasma) et de l’alpha-synucléine (LCR) dans tous les échantillons disponibles de 3 études ancillaires (BIOAMS, BIOPARK et IRAMS – promotion CHUB), et évaluer leur possible association avec les 5 profils de progression clinique.
Objectif 2 : Déterminer la concentration du GFAP, de la protéine tau total, de la protéine tau p181 et de l’UCHL-1 dans le LCR des échantillons disponibles des 3 études ancillaires et évaluer leur possible association avec les 5 profils de progression.
L’étude permettra une meilleure compréhension du pronostic de l’AMS par l’identification de biomarqueurs en rapport avec les phénotypes cliniques à progression distincte que nous avons récemment identifiés. Les résultats apporteront une aide au clinicien pour le conseil des patients AMS et de leurs aidants et serviront dans les essais thérapeutiques pour la stratification et en tant que critère de jugement.