Impact de l’immunothérapie néo-adjuvante sur la survie sans récidive des mélanomes muqueux opérables de stades II et III : étude comparative rétrospective multicentrique (MUSICAL)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le mélanome est une tumeur maligne issue des mélanocytes. Bien que le plus souvent cutané, il peut se développer au niveau des muqueux. Les mélanomes muqueux (MM) représentent 1 à 2 % des mélanomes touchent principalement les régions ORL, anorectales, urogénitales. Leur étiopathogénie reste mal comprise, sans lien avec l’exposition solaire, et certains profils moléculaires distincts sont décrits (fréquence accrue de mutations KIT et faible des mutations BRAF) [1].
Ces tumeurs rares sont agressives, avec une survie à 5 ans inférieure à 25 % [1], et sont souvent diagnostiquées tardivement. En raison de leur rareté et de leur biologie différente, les patients atteints de MM sont généralement exclus des essais sur le mélanome, limitant les données prospectives et l’existence de recommandations spécifiques. Leur prise en charge repose actuellement sur les principes établis pour le mélanome cutané (MC). C'est ce qui est rapporté dans les dernières recommandations de l'ASCO (American Society of Clinical Oncology) en 2023 : « In the absence of further data, the consensus of the Expert Panel is that patients with unresectable and/or metastatic mucosal melanoma may be offered therapy as described in recommendations 3.1 through 3.5 ». [2]
Lorsque réalisable, la chirurgie d’exérèse reste le traitement de référence, mais les formes localement avancées posent un défi majeur, car une chirurgie extensive n’est pas systématiquement associée à un meilleur pronostic [3]. La décision thérapeutique nécessite systématiquement une discussion multidisciplinaire impliquant les dermatologues, les chirurgiens spécialisés et les radiothérapeutes. Ces situations complexes justifient la recherche de stratégies innovantes afin d’améliorer le contrôle de la maladie, tout en limitant le recours à des chirurgies mutilantes.
L’immunothérapie a révolutionné la prise en charge des MC métastatiques, avec les anticorps anti-CTLA-4 (ipilimumab) et anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) [4], plus récemment combinés à un anti-LAG-3 (nivolumab + relatlimab). Des stratégies néo adjuvantes ont été récemment développées dans les MC avec des résultats encourageants en termes de réponse pathologique et de survie
Ces résultats ont conduit à une évolution majeure des pratiques cliniques, notamment en France.
En France, l’immunothérapie est utilisée dans le mélanome métastatique depuis 2010 [4], en situation adjuvante depuis 2018-2019 [5], et en situation néoadjuvante depuis 2016, initialement dans le cadre d’essais cliniques puis d’accès précoces (ATU/RTU) [6]. Elle est aujourd’hui intégrée dans la pratique de plusieurs CHU français, avec un cadre structuré reposant sur des essais multicentriques, des cohortes de vie réelle (NEOMEL) [6] et des recommandations du consortium international « International Neoadjuvant Melanoma Consortium » [7]. Le protocole néoadjuvant de ce consortium est appliqué de manière homogène dans les centres experts, dont le CHU de Montpellier.
L’utilisation de l’immunothérapie néoadjuvante dans les MM localement avancés s’inscrit dans la continuité de ces pratiques, malgré l’absence d’AMM spécifique. Elle est discutée systématiquement en réunion pluridisciplinaire, repose sur des protocoles partagés entre plusieurs centres, et s’intègre dans une démarche nationale coordonnée. Le Dr Lesage, membre du Groupe de Cancérologie Cutanée (GCC), contribue à cette harmonisation au niveau régional et national et à la collecte de données de vie réelle. Plusieurs travaux récents ont porté sur l’utilisation de l’immunothérapie néo-adjuvante dans le MM [8], et une lettre à l’éditeur, publiée dans les Annales de Dermatologie, rapporte l’utilisation d’Ipilimumab–Nivolumab en situation néoadjuvante chez un patient atteint de MM résécable de stade II, illustrant l’émergence de cette pratique en France [9].
Cette étude rétrospective multicentrique, basée sur une pratique déjà réalisée dans plusieurs centres experts en France, a pour objectif d’analyser en vie réelle l’impact de l’immunothérapie néoadjuvante sur la survie sans récidive des patients atteints de MM opérables de stades II et III, en l’absence de recommandations spécifiques.
Objectif principal
Évaluer l’impact de l’immunothérapie néo-adjuvante sur la survie sans récidive (DFS) chez les patients opérés d’un mélanome muqueux de stades II et III
Objectif(s) secondaire(s)
- Comparer la survie globale (OS) et la survie spécifique (MSS) entre les groupes ayant reçu l’immunothérapie néo-adjuvante et ceux n’en ayant pas reçu
- Évaluer la réponse tumorale à l’immunothérapie néoadjuvante
- Comparer le contrôle de la maladie entre les groupes
- Décrire les toxicités liées à l’immunothérapie
- Décrire les complications chirurgicales et événements indésirables associés aux traitements