Identification des autoanticorps anti-LRP4 et anti-Agrin dans le cadre des myasthénies auto-immunes (MYGALE)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Introduction

La myasthénie auto-immune est un trouble neuromusculaire rare caractérisé par un défaut de transmission de l'influx nerveux aux muscles. Elle se manifeste par une faiblesse et une fatigabilité musculaire. La myasthénie auto-immune débute généralement par des symptômes oculaires (ptosis et/ou diplopie) qui s'étendent à l'ensemble des muscles dans 80% des cas. Cette pathologie est causée par la présence d'anticorps dirigés contre des composants de la membrane post-synaptique au niveau de la jonction neuro-musculaire. Dans la grande majorité des cas (80-85%), ces anticorps sont dirigés contre le récepteur à l'acétylcholine (RACh) et dans moins de 5% des cas la cible est la protéine MuSK (muscle-specific kinase). La protéine Agrin et son récepteur LRP4 ont également été identifiés comme cibles antigéniques dans une faible proportion de patients atteints de myasthénie auto-immune (autour de 2%) (1,2). Des anticorps anti-LRP4 et/ou anti-Agrin sont préférentiellement retrouvés chez les patients atteints de myasthénies double-séronégative (DNMG) pour les anticorps anti-RACh ou anti-MuSK (3).
La prévalence estimée en Europe se situe entre 2 et 36 cas / 100 000 habitants avec une distribution bi-modale : les femmes sont diagnostiquées généralement avant 40 ans puis l'incidence augmente avec l'âge pour les hommes (4).
Le diagnostic repose sur les signes clinico- électriques, la détection d'autoanticorps spécifiques et l'amélioration des symptômes sous inhibiteurs de la cholinestérase. La physiopathologie des myasthénies auto-immunes est différente en fonction de l'anticorps impliqué. Les anti-Rach induisent une activation forte du complément et une inflammation exacerbée alors que les anti-MuSK ont une physiopathologie basée sur la diminution du clustering de RACh (5). Ces deux mécanismes entrainent des choix thérapeutiques différents rendant l'identification des anticorps nécessaires pour la prise en charge des patients.
Actuellement, il n’existe pas de kit commercial et aucun Laboratoire de Biologie Médicale en France n'identifie les anticorps anti-LRP4 ni les anti-Agrin. Ainsi, certaines myasthénies sont étiquetées séronégatives sans documentation sérologique complète.
La mise en place de méthodes de dosage des anticorps anti-LRP4 et anti-Agrin manque au bilan de patients atteints de myasthénie.

Objectif principal
Mettre au point des méthodes d'identification des autoanticorps anti-LRP4 (en Cell Based Assay) et anti-Agrin (en ELISA) et identification de leurs isotypes.

Objectif(s) secondaire(s)
Estimer la prévalence des myasthénies à anti-LRP4 et/ou anti-Agrin
Etayer la physiopathologie des myasthénies à anti-LRP4 et/ou anti-Agrin (activation du complément, mécanisme antagoniste…)]