Ependymome pédiatrique : Analyse des risques de rechute par des méthodes innovantes : EP-ARMI

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

L'épendymome (EPN) est la troisième tumeur cérébrale la plus fréquente chez l'enfant. Elle présente des caractéristiques variables, avec des sous-types moléculaires PF-EPN-A et PF-EPN-B (fosse postérieure), ZFTA et YAP1 (supratentoriels). Malgré ces caractéristiques qui sont corrélées à la survie, la norme actuelle de soins reste la résection maximale suivie d'une radiothérapie adjuvante.
Une amélioration des taux de survie a été observée, mais la rechute reste un défi majeur. En effet, la survie sans rechute à 5 ans est de 40 % et la rechute survient principalement dans le lit tumoral initial.
Les rechutes tardives sont une cause majeure de décès car non détectée précocement lors de la surveillance par IRM standard. La valeur ajoutée de l’IRM avancée dans l’identification des zones à risque de rechute et sa détection précoce reste à explorer. L’utilisation de plusieurs types d’imagerie métabolique pourraient être explorées pour optimiser la détection des facteurs de risques et des rechutes précoces.
La radiomique a été appliquée à de nombreux problèmes cliniques en oncologie. Cependant, le manque de généralisation du modèle radiomique et de reproductibilité des résultats rendent sa translation en pratique clinique difficile. En effet, les valeurs des caractéristiques radiomiques peuvent être affectées par des différences dans diverses parties du flux de travail radiomique. Ces variabilités entravent le regroupement de données provenant de différents centres et peuvent entraîner des modèles biaisés et non fiables. Deux approches ont été proposées pour réduire les effets d’hétérogénéité des données et font appel à des algorithmes d’intelligence artificielle en constante évolution.
Dans ce contexte, il est crucial d'explorer le potentiel des approches multimodales innovantes pour la prédiction des risques de rechute de l’EPN. L’utilisation de l'IRM avancée pour leur détection précoce et leur prédiction en identifiant les zones à haut risque, permettrait une prise en charge personnalisée et optimisée du traitement des patients.
Dans cet objectif, nous rassemblons les données cliniques, biologiques, d’imagerie et de radiothérapie de patients ayant participé à deux études consécutives ayant inclus tous les enfants et adolescents porteurs de cette maladie depuis 2000 en France, soit 450 patients, complétées par des données de radiothérapie de la base PediaRT. En plus des interlocuteurs de chaque centre participant, EP-ARMI rassemble deux équipes de recherche en imagerie, une équipe d’histopathologie et une équipe de biostatistiques pour mener à bien ce projet.
Le présent projet se propose donc de s'appuyer sur les résultats obtenus lors du projet EPENDYMOMICS (fin 2025), pour
1) approfondir l’évaluation clinique en augmentant la puissance statistique de la validation de ces résultats via une cohorte plus large,
2) développer davantage les aspects méthodologiques de stabilités des radiomiques, d’extraction, d’harmonisation et de fusion de l’information médicalement pertinente des différentes modalités de données (images IRM, lames histopathologie, biomoléculaire) en s’appuyant sur des méthodologies d’apprentissage profond existantes et en cours de développement,
3) combiner ces informations extraites pour développer des modèles d’identification et prédiction des rechutes qui soient suffisamment précis pour permettre une prise en charge personnalisée, et suffisamment robustes et explicables pour que les utilisateurs finaux aient confiance dans les modèles en question.
Les tumeurs cérébrales sont le cancer solide le plus fréquent chez l’enfant et L’Ependymome (EPN) est la troisième tumeur cérébrale la plus fréquente chez les enfants. Le traitement actuel combine une chirurgie agressive et une radiothérapie intensive, car la chimiothérapie est peu efficace. Malgré les avancées, la rechute reste un problème majeur. Environ 40 % des enfants récidivent après cinq ans de leur traitement. Ces retours de la maladie, souvent locaux, sont dus à la difficulté d'irradier la tumeur sans endommager les zones cérébrales vitales voisines, et parfois à l'impossibilité de retirer complètement la tumeur lors de l'opération. Les rechutes tardives sont particulièrement inquiétantes car elles peuvent passer inaperçues lors des examens IRM de routine.
Pour améliorer la détection de ces rechutes, de nouvelles techniques d'IRM avancées sont explorées. L'imagerie métabolique est une technique prometteuse. Cela pourrait permettre de repérer les récidives bien plus tôt.
Un autre domaine innovant est la radiomique. Cette approche utilise des programmes informatiques puissants pour extraire des informations des images médicales. Avant, cela reposait sur des mesures humaines, mais aujourd'hui, l'intelligence artificielle (IA), notamment les "réseaux de neurones", peut analyser des centaines de détails invisibles à l'œil nu.
Cependant, l'utilisation de l'IA en imagerie médicale présente des défis. Ces algorithmes ont besoin de beaucoup de données pour apprendre et il est parfois difficile de comprendre leurs décisions. De plus, il faut s'assurer que les résultats sont cohérents entre les différents hôpitaux et appareils. Pour surmonter cela, nous devons standardiser la manière dont les images sont acquises et analysées, collecter des données de nombreux centres différents et rendre ces nouveaux outils faciles à utiliser pour les médecins.
Dans ce contexte complexe, prédire le risque de rechute avant même la chirurgie est cruciale. Actuellement, il n'existe pas de méthode claire pour l'épendymome pédiatrique. Notre projet vise donc à explorer ces approches d'imagerie avancées et de nouvelles méthodes d’analyse des données.
En prédisant précisément ce risque de rechute, nous pourrions développer des plans de traitement plus personnalisés. Par exemple, adapter la dose de radiothérapie ou l'intensité de la chimiothérapie pour les patients à haut risque. Inversement, pour ceux à faible risque, nous pourrions potentiellement réduire l'intensité du traitement, minimisant ainsi les effets secondaires. En identifiant ces zones à risque de rechute grâce à l'IRM avancée, notre objectif est d'offrir des soins plus efficaces et moins toxiques aux enfants atteints d'EPN.

Type de tumeur : Tumeur du cerveau
Critères d’inclusion :
- Patient de moins de 25 ans au diagnostic
- Porteur d’un épendymome localisé intracrânien, histologiquement prouvé
- Traités par radiothérapie

Critères d’exclusion :
- Patient de 25 ans ou plus au diagnostic
-Patient n’ayant pas reçu de radiothérapie dans le primo-traitement de sa maladie

De 2000 à 2026

Taille de la population : 450 patients

Après identification des cas correspondant aux critères d’inclusion dans la cohorte de suivi SIOP EPENDYMOMA 2 (Coordination : Dr P. Leblond - NCT 02265770), les données des patients concernés seront recueillies à partir de la base de données de SIOP EPENDYMOMA 2 et des dossiers médicaux.
La base de données PediaRT permettra notamment de compléter, avec des données de radiothérapie, les informations contenues dans la base de données de SIOP II.
Les éventuels doublons seront identifiés par croisement de base à partir du recoupement des informations suivantes :
- Lieu de prise en charge.
- Initiales du patient.
- Mois et année de naissance.
Les centres en charge du suivi des patients incluables complètent les données nécessaires à l’étude via la base NETSPARE dédiée pour le projet et gérée par le prestataire AQUILAB Oncoplace®, agréé hébergeur de données de santé.
Cette base a été mise en place lors du projet EPENDYMOMICS (NCT05151718). Son extension à d’autre données patients est réalisée pour le projet EP-ARMI.
Les données d’imagerie sont transférées depuis le système d'archivage et de transmission d'images (PACS) préférentiellement via le réseau ACETIAM ou l’outil sécurisé NetExplorer.
Une réactualisation neuropathologique, avec analyse moléculaire incluant le méthylome est réalisée par l’équipe du GHU, pour les patients PediaRT traités depuis 2021 et qui ne sont pas inclus dans le programme SIOP II. Les échantillons biologiques sont centralisés à Paris (GHU Paris, Hôpital Sainte-Anne) et leurs caractéristiques sont analysées afin de confirmer le diagnostic et d'établir le typage EPN selon la classification OMS en vigueur.
Les lames d’histopathologie sont numérisées par l’équipe du GHU. Les images numérisées pseudonymisées sont transférées à l’équipe du LATIM via un lien sécurisé et stockées sur la plateforme PLACIS du LaTIM.
La conception, l’implémentation et la mise en œuvre de méthodologies permettant d’extraire, d’harmoniser et de combiner l’information pertinente des données multimodales collectées sont réalisées. Un numéro de pseudonymisation est donc attribué à chaque patient au sein de chaque centre participant. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient est réalisée et conservée par chaque centre dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information de chaque centre jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Partie biostatistique :
- Critère principal : Le critère d'évaluation principal est la survie sans récidive (RFS).
- Analyses :
Plusieurs signatures associées à la RFS seront développées et validées dans ce projet: 1) une signature radiomique (RAD-Score), 2) une signature radiomique et clinique (RADClin-Score), 3) une signature moléculaire (MOL-score) et 4) une signature globale (Signature radiomique, moléculaire et clinique). Les différentes signatures seront développées sur notre cohorte de patients et validées de façon externe sur une cohorte indépendante étrangère.
Données démographiques et clinico-pathologiques :
Les caractéristiques de la population d’étude seront décrites en utilisant les statistiques usuelles. Les variables quantitatives seront décrites par la médiane, le minimum, le maximum et le nombre de données manquantes. Les variables qualitatives seront décrites par les effectifs, les pourcentages et le nombre de données manquantes de chaque modalité. Les comparaisons entre les groupes seront réalisées par le test du Chi-2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives et par le test de Mann-Whitney pour les variables quantitatives.
Analyses de survie :
La RFS sera définie comme le délai entre le début de la radiothérapie et la récidive ou le décès, avec censure des patients en vie et sans récidive à la date des dernières nouvelles. Les taux de survie seront estimés à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier avec leurs intervalles de confiance à 95%. Les analyses univariables et multivariables seront réalisées à l’aide du test du Logrank et du modèle de Cox à risques proportionnels. Les Hazards Ratios seront estimés avec leurs intervalles de confiance à 95%.
Signature radiomique :
Les paramètres d’imagerie étant des données à haute dimension, souvent corrélées entre elles, une approche basée sur une modélisation de Cox à vraisemblance pénalisées avec régularisation Elastic Net sera utilisée pour identifier les paramètres radiomiques associés à la RFS. Une validation croisée à 10 échantillons sera utilisée pour sélectionner le meilleur paramètre de pénalité 𝜆. Le paramètre de mélange 𝛼 sera fixé à 0.5. À l’aide d’une procédure de ré-échantillonnage bootstrap, un indice de stabilité sera calculé pour chaque paramètre (BSS, Boostrap Selection Stability) et seuls les paramètres avec un BSS supérieur à un certain seuil (i.e. 30%) seront inclus dans le modèle final. Des analyses de sensibilité seront également réalisées pour évaluer l’impact du choix du seuil sur la sélection des paramètres.
Le score de risque (i.e. signature radiomique) sera développé à partir des coefficients de régression du modèle. Il sera ensuite dichotomisé à l’aide d’une courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) dépendante du temps afin de classifier les patients en deux groupes (haut-risque vs bas-risque). Le seuil de dichotomisation sera déterminé afin d’obtenir une sensibilité à trois ans d’au moins 80% et la meilleure spécificité possible.
La performance du score sera évaluée selon les recommandations de la littérature en utilisant différents critères notamment le C-Index de Harrell et la statistique D de Royston.
Une validation interne sera réalisée à l’aide d’une technique de ré-échantillonnage Bootstrap pour estimer l’optimisme et obtenir une estimation corrigée de la performance.
Signature clinique et radiomique :
Les paramètres d’imagerie et les données cliniques seront combinés afin de créer une signature clinique et radiomique. Les variables cliniques associées à la RFS seront identifiées à l’aide d’un modèle de Cox et une approche pas à pas descendante (Backward). Un prédicteur linéaire clinique sera créé en utilisant les coefficients de régression du modèle. Un modèle Elastic Net, avec le prédicteur linéaire clinique en offset, sera utilisé pour identifier les paramètres d’imagerie associés à la RFS. Le score clinique et radiomique sera construit à partir des coefficients de régression de ce modèle. Une validation interne par bootstrap sera également réalisée.
Signature moléculaire et globale :
Une signature moléculaire et une signature globale seront également développées.