Diagnostic anténatal et devenir postnatal des foetus ayant présenté une HYperéchogénicité COLique (PRECOLHY)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Introduction

Etat des connaissances
La définition du colon hyperéchogène repose sur un contenu homogène et présentant une échogénicité supérieure à celle de l’os iliaque avant le terme de 36SA (1).
Actuellement, une hyperéchogénicité colique, isolée, oriente principalement et quasi exclusivement l’opérateur vers une suspicion de lysinurie-cystinurie (2,3). Il est précisé sur orphanet que la détection d'un colon hyperéchogène lors d'une échographie foetale de routine à 36 semaines de gestation suggère une cystinurie avec une valeur prédictive positive élevée (89 %). Dans tous les cas, le diagnostic doit être confirmé après la naissance (4).

Cependant, en dehors de la lysinurie-cystinurie et d’un colon physiologiquement échogène après 36SA, deux autres diagnostics semblent également possibles. En effet, en 2020, a été publié par une équipe belge, le cas d’une patiente primipare, sans antécédent ayant présenté une hyperéchogénicité colique isolée à 26SA. Le diagnostic de lysinurie-cystinurie avait alors été évoqué et le couple informé de la prise en charge post-natale. Cependant, après la naissance, l’enfant a présenté une hyperammoniémie remettant en cause le diagnostic initialement évoqué. Un séquençage de l’exome a finalement mis en évidence une variation pathogène à l’état homozygote du gène SLC7A7 aboutissant au diagnostic d’intolérance aux protéines dibasiques au pronostic, beaucoup plus sombre que la lysinurie-cystinurie (5).

La lysinurie-cystinurie (LC) concernerait jusqu’à 1/7 000 naissances et est responsable de 10% des cas de coliques néphrétiques de l’enfant. En l’absence de traitement, la répétition des coliques néphrétiques peut aboutir à une insuffisance rénale chez le jeune adulte. Cependant, l’évolution vers une insuffisance rénale terminale est exceptionnelle de nos jours grâce à la mise en place de traitements de façon précoce (6). Dans cette pathologie, un acide aminé, la cystine n’est pas assez réabsorbée au niveau des tubules proximaux rénaux et du tube digestif et les concentrations urinaires et digestives sont donc trop élevées, ce qui conduit par précipitation à l’apparition de lithiases du tractus urinaire et d’une hyperéchogénicité colique en anténatal (7). L’élévation anormale de la cystine et de la lysine au niveau du liquide amniotique peut être étayée par une chromatographie des acides aminés ce liquide mais cet examen ne permet pas toutefois d’écarter d’autres diagnostics plus rares que sont l’hypotonie avec cystinurie ou l’intolérance aux protéines dibasiques.
Cette pathologie est traitable ; son diagnostic conduit à proposer un régime alimentaire adapté et précoce permettant de diminuer le risque de survenue de lithiases et d’améliorer le pronostic sur la fonction rénale à long terme.
La biologie moléculaire a permis d’impliquer les gènes SLC3A1 (cystinurie de type A) et SLC7A9 (cystinurie de type B) dans le défaut de ce fonctionnement du transporteur de ces acides aminés (8).
Il s’agit d’une pathologie habituellement de transmission autosomique récessive, impliquant, en cas d’enfant atteint, un risque de 25% de récurrence lors de chaque grossesse spontanée, quel que soit le sexe de l’enfant à naître. Pour le gène SLC7A9, une transmission autosomique dominante avec pénétrance incomplète a été décrite, avec augmentation de l’excrétion de cystine dans les urines chez certains hétérozygotes, mais l’expression est alors plus tardive et moins sévère que dans les formes de transmission autosomique récessive (3).
Le protocole national de diagnostic et de soins établi en 2019 précise : « en cas de colon hyperéchogène mis en évidence lors de l’échographie du 3ème trimestre ou de suspicion de cystinurie chez le très jeune enfant, seule l’analyse moléculaire permet de confirmer le diagnostic précocémment, puisque le dosage de cystine est difficilement interprétable (parfois élevé transitoirement dans les premiers mois de vie en dehors d’un contexte pathologique) en raison de l’immaturité des transporteurs tubulaires. Dans les cas où l’aspect de colon hyperéchogène est difficilement différencié d’un aspect d’intestin grêle hyperéchogène, le couple doit être adressé à un CPDPN afin d’identifier les diagnostics différentiels (aneuploïdie, mucoviscidose, infections). Il n’y a pas d’indication d’amniocentèse en cas de suspicion de cystinurie anténatale. Le diagnostic de cystinurie doit être confirmé après la naissance le plus souvent par une étude moléculaire pour permettre une prise en charge précoce » (3).

L’intolérance au protéines dibasiques (IPD) est une pathologie plus rare que la lysinurie-cystinurie classique, touchant entre 1/50 000 et 1/60 000 naissances en Finlande, Japon et Italie du sud où la prévalence est plus élevée que dans le reste du monde. Il s’agit d’une pathologie beaucoup plus lourde de conséquences qu’une lysinurie-cystinurie. Les enfants atteints peuvent présenter une atteinte multi systémique variable incluant :
- une atteinte neurologique avec hypotonie, retard psychomoteur, déficience intellectuelle, épisodes de coma,
- une atteinte hématologique incluant cytopénies et syndrome d’activation macrophagique,
- une atteinte hépatique,
- une ostéoporose,
- des troubles digestifs avec vomissements et diarrhées,
- une insuffisance rénale,
- une atteinte pulmonaire (protéinose alvéolaire pulmonaire ou plus rarement, pneumopathie interstitielle) avec insuffisance respiratoire (9).
Ces manifestations sont progressives et habituellement révélées après l’introduction de la diversification alimentaire avec régime plus riche en protides que durant l’allaitement maternel.
Une altération bi allélique du gène SLC7A7 entraine un défaut sur les transporteurs (y+LAT1) devant réabsorber les acides aminés dibasiques (dont la cystine, la lysine, l’ornithine, et l’arginine) au niveau tubulaire et digestif. Le taux plasmatique faible de ces acides entrainant une perturbation du cycle de l’urée (10).
Le taux de réabsorption de la cystine au niveau digestif et rénal étant également plus faible, il existe des bases physiopathologiques communes à la LC et à l’IPD pouvant expliquer l’hyperéchogénicité colique en anténatal.

Enfin, l’hypotonie avec cystinurie (HC), est due à une délétion homozygote du gène SLC3A1 impliqué dans la LC mais aussi des gènes adjacents (au minimum PREPL, parfois également PPM1B et C2orf34), localisés dans la région chromosomique 2p21 ; on parle alors de syndrome des gènes contigus. Cette délétion de taille variant habituellement de 38 à 127 kb est détectée par exome du fait de son caractère homozygote. La CGH array ne permet pas systématiquement de la mettre en évidence.
Cette pathologie est très rare, avec une prévalence des homozygotes de l’ordre de 1/1 000 000.
Elle est associée à une atteinte neurologique sévère, incluant hypotonie, retard psychomoteur, convulsions et déficience intellectuelle s’ajoutant à l’atteinte rénale (11).

Ces 3 pathologies peuvent toutes les 3, inconstamment, se manifester par des colons hyperéchogènes en anténatal ; en revanche leur prévalence et leur pronostic sont radicalement différents. Il semble important de pouvoir informer le plus complètement possible les futurs parents et leur donner s’ils le souhaitent la possibilité d’effectuer un diagnostic précis. Ces parents pourraient en cas de pronostic sombre (intolérance aux protéines dibasiques ou hypotonie avec cystinurie), réfléchir à une demande d’interruption médicale de la grossesse. Dans tous les cas, ils pourraient se préparer à l’accueil d’un enfant aux besoins spécifiques dont la prise en charge post-natale précoce pourrait être optimisée grâce à l’implication des spécialistes concernés (néonatologue, néphrologue, métabolicien, neurologue).

Il n’existe pas de panel dédié dans le cadre du diagnostic prénatal ou postnatal englobant les 3 pathologies (LC, IPD, HC). La mise au point d’un tel panel nécessiterait des coûts importants et requerrait des échantillons de nombreux patients et témoins. Pour effectuer un diagnostic moléculaire en contexte prénatal de colon hyperéchogène, nous avons donc décidé d’effectuer une analyse par lecture ciblée des 6 gènes concernés à partir d’une analyse d’exome et de ddPCR, pour lesquelles le laboratoire dispose d’une expérience et d’une expertise depuis plusieurs années. La couverture des gènes concernés par l’exome a été vérifiée. Nous avons décidé ne pas envisager la possibilité de regarder ni rendre les données incidentes dans le cadre de ce diagnostic ciblé.

Résultats préliminaires
Nous avons réalisé en 2022, une étude rétrospective, observationnelle, multicentrique, inter-régionale, recensant les cas d’hyperéchogénicité colique découverts en anténatal entre janvier 2011 et janvier 2021 et suivis au sein de 15 Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic Prénatal de France parmi les 46 existants. Ce travail, qui a fait l’objet de la thèse de Médecine de M Alexis RODRIGUEZ (1er juillet 2022) a été publié en 2023 dans Prenatal Diagnosis (12). Cette étude a été validée sur le plan éthique et règlementaire par un IRB n°202100816 auprès du CHU de Montpellier.
Les données anténatales des patientes, de leur grossesse, des caractéristiques de la découverte du colon hyperéchogène, des examens anténataux, des examens postnataux et du diagnostic final de la pathologie ou de l’absence de pathologie ont été relevées.
L’objectif de cette étude était d’évaluer le devenir des enfants ayant présenté une hyperéchogénicité colique en anténatal.
Les résultats étaient les suivants : 33 cas de colon hyperéchogène ont été diagnostiqués en anténatal dont l’issue finale s’est révélée être connue pour 24 cas (soit 27% de perdu de vue), incluant : 63% de LC, 8% d’IPD, 4% d’HC et 25% d’autres pathologies (notamment malformations digestives).
L’âge gestationnel moyen au diagnostic de l’hyperéchogénicité colique était de 30SA+1j avec 23% de diagnostics au 2ème trimestre et 77% au 3ème trimestre. Dix-neuf patientes (58%) ont eu un prélèvement invasif, 18 un caryotype fœtal, 19 une chromatographie des acides aminés du liquide amniotique, 16 une analyse du gène CFTR, et 16 des sérologies virales. Aucune analyse génétique anténatale n’avait comporté d’analyse d’exome et tous les résultats génétiques sont revenus normaux. Parmi les 19 patientes ayant eu une étude chromatographique des AA sur liquide amniotique dans la perspective de confirmer un diagnostic de lysinurie-cystinurie, 10 (53%) présentaient un résultat évocateur d’une LC sans pouvoir affirmer le diagnostic sur le chromatogramme. Notamment, l’analyse rétrospective de ces chromatogrammes ne permettait pas d’infirmer une orientation vers une IPD. Jusqu’à présent, nous ne disposons pas de résultat de chromatogramme anténatal dans un cas d’IPD ou de HC confirmé. Les 2 diagnostics d’IPD ont été posés très tardivement, à plusieurs années de vie, avec l’apparition de nouveaux symptômes et de complications. L’un des deux patients avait bénéficié d’un suivi nephropédiatrique dans la première année de vie pour suspicion de LC qui avait été écartée, puis avait été perdu de vue après que ce diagnostic avait été infirmé.

Ces résultats préliminaires montrent que l’IPD et l’HC, pathologies d’une particulières gravité et reconnues comme incurables au moment diagnostic, sont rares et n’ont dans aucun cas été évoquées durant la période anténatale. Elles seraient pourtant théoriquement accessibles à une demande d’IMG par le couple qui en ferait la demande. Ainsi il nous semble indispensable de pouvoir, en cas de découverte d’une hyperéchogénicité colique, informer les couples sur les prévalences respectives des 3 pathologies (LC, IPD, HC) et des possibilités d’investigations pouvant conduire à ces diagnostics en anténatal.

Objectif principal
L’objectif de ce travail est donc la constitution d’une cohorte nationale prospective observationnelle de fœtus porteurs de colon hyperéchogène découverts en anténatal dans les 47 CPDPN de France.

L’objectif principal est de décrire l’incidence des 3 pathologies décrites ci-dessus (LC, IPD, HC) dans la population présentant un colon hyperéchogène en anténatal.

Objectif(s) secondaire(s)
Les objectifs secondaires seront :
1/ Décrire la proportion de couples demandant des investigations à visée étiologique complémentaires en anténatal

2/ Décrire le nombre de demande d’IMG générés par le résultat de ces consultations/ investigations,

3/ Evaluer, en cas de poursuite de la grossesse, le devenir de l’enfant en termes de pathologie (Age de l’enfant au diagnostic de la pathologie (LC, IPD, HC))

4/ Décrire les résultats des chromatogrammes anténataux pour chacune des 3 pathologies