Development and validation of a framework using multiple sources of real-world data to assess the benefit-risk balance of advanced therapies in inflammatory bowel disease

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Basé sur une approche méthodologique innovante évaluant la balance bénéfice-risque des traitements, ce projet permettra de clarifier la position de chaque traitement dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) et disséminer les résultats aux patients et cliniciens à l’aide d’un outil numérique d’aide à la décision. De nombreux traitements vont prochainement être autorisés dans les MICI, cette approche méthodologique permettra d’évaluer à faible coût leur balance bénéfice-risque et dans un délai beaucoup plus court qu’un essai clinique randomisé. Finalement, cette approche méthodologique pourra être répliquée dans d’autres maladies.
L’objectif de FORECAST est de clarifier la balance bénéfice risque des thérapies avancées dans les MICI à partir de trois sources de données de vie réelle : une base de données médico-administratives (le Système National des Données de Santé (SNDS)), une base de données issues de dossiers cliniques informatisés (l’entrepôt de données de santé de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (EDS AP-HP)), et une cohorte prospective de patients atteints de MICI suivis dans des centres de l’AP-HP (SUVIMIC).

Nous allons comparer l’efficacité et la sécurité des thérapies avancées dans la maladie de de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) sur la base d'essais cliniques multi-cibles en suivant la méthodologie de Hernan et al.[8] et les recherches antérieures de l'équipe.[10–12] Tous les designs et les aspects des études de données de vie réelles RWE imiteront ceux d'un essai cible hypothétique émulé, ce qui clarifie les aspects clés de la conception et limite le risque de biais. Un essai cible sera spécifiquement défini puis émulé pour chaque comparaison face à face dans la MC et la RCH. Les traitements d’intérêt seront les biothérapies ciblant le tumor necrosis factor (anti-TNF) (infliximab, adalimumab, golimumab), des intégrines (vedolizumab), l’interleukine 12 et 23 (ustekinumab), et les inhibiteurs de Janus kinase (tofacitinib, filgotinib, upadacitinib). Le critère de jugement principal sera la rémission clinique sans corticoïdes à un an. Le risque relatif sera estimé pour chaque critère de jugement après appariement sur un score de propension prenant en compte les comorbidités, les caractéristiques et l’activité de la MICI, et les traitements antérieurs. Des analyses stratifiées sur les caractéristiques de la MICI d’après les algorithmes précédemment validés seront réalisées afin d’évaluer la balance-bénéfice des thérapies avancées dans des sous-groupes pertinents de patients.

Pour l’identification de nouveaux signaux de sécurité potentiellement associés aux thérapies avancées dans les MICI, nous utiliserons des méthodes d'apprentissage automatique supervisé consistant en du gradient boosting pour générer de nouveaux signaux de sécurité dans la base de données SNDS. Les méthodes de gradient boosting (XGBoost et LightGBM) se sont révélées performantes pour les données structurées. Le modèle entraîné sera ensuite appliqué à l’ensemble des patients inclus dans le SNDS afin d'identifier les associations susceptibles de constituer de nouveaux signaux de sécurité. Les signaux seront d'abord affinés sur la base d’avis d'experts et du rationnel pharmacologique.

Enfin, des essais cliniques seront émulés dans le SNDS pour chaque comparaison face à face et chaque sous-type de MICI, en se basant sur les critères d’efficacité et de sécurité identifiés par les algorithmes précédemment validés en utilisant la base de données appariées