Analyse des dérivés métaboliques du cholestérol (ex : la dendrogénine A et l’OCDO), dans la thyroïde humaine

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

L’analyse de la production différentielle dans la thyroïde saine versus pathologique permettra d’appréhender s’il existe une dérégulation du métabolisme des 5,6-EC.. . L’étude des taux de DDA et d’OCDO et des oxystérols impliqués dans ces voies métaboliques du cholestérol ainsi que de l’expression de LXRβ, le récepteur de ces ligands, dans une collection de tissu thyroïdien sain et pathologique est indispensable avant de pouvoir avancer dans l’étude des mécanismes de différenciation thyroïdienne induite par la DDA en physiologie et pathologie thyroïdienne humaine.. . Si on montre que l’OCDO est surexprimé, alors que la DDA est effondrée dans les cancers thyroïdiens iodorefractaires alors que l’OCDO est sous exprimé et que la DDA est exprimée dans la thyroïde saine, on pourra envisager par la suite de études prospectives de plus grande envergure.. . Avec les résultats de cette étude, si on montre que la DDA est effondrée dans le cancer thyroïdien humain agressif, on pourra envisager des études de complémentation à la DDA chez des souris avec des xénogreffes de cellules de cancer thyroïdien dé-differencié pour chercher les effets de suppression tumorale et de ré-différenciation in vivo.. . Comme on a pu démontrer que l’action de la DDA passe par le LXRβ pour les cellules thyroïdiennes, on souhaite tester des analogues se liant et stimulant la signalisation via le LXRβ pour évaluer leur capacité de ré-differenciation en présence ou pas de la DDA, afin d’évaluer si LXR est une cible de ré-induction soit de la production de la DDA soit de l’activation des cibles de la DDA (le symporteur sodium iode : NIS, la thyréoperoxidase, la thyreoglobuline etc).. . Nous pourrons aussi tester in vitro sur des lignées de cancer thyroïdien dé-differencié et par la suite in vivo chez l’animal avec xenogreffes des lignées tumorales si la combinaison des thérapies ré-différenciantes actuellement utilisées en clinique dans le cadre des protocoles des recherche clinique de ré-induction de la captation de l’I-131 (comme, par exemple le traitement par dabrafenib+ trametinib, étude MERAIODE, NCT03244956) avec la DDA, permettra de diminuer la dose et limiter les effets délétères des thérapies actuelles, via une potentialisation des effets de ré-différenciation modulés par la DDA.. . Ainsi, la DDA pourrait être un traitement complémentaire pouvant optimiser, via des mécanismes distincts, l’efficacité des thérapies ré-differenciantes utilisées actuellement en oncologie thyroïdienne (comme le dabrafenib-trametinib).. . Notre hypothèse est que la DDA, devant les résultats prometteurs obtenus in vitro, serait une molécule capable d’induire et de potentialiser la différentiation cellulaire, ce qui pourrait permettre de remplacer ou de diminuer la dose et les effets délétères des thérapies ré-differenciantes actuelles.