Omique comparative inter-espèces : à la découverte de nouveaux gènes associés aux cils et flagelles/ FLACIL

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les cils et flagelles motiles sont des organites cellulaires hautement spécialisés et conservés au cours de l’évolution, jouant un rôle fondamental dans de nombreux processus physiologiques. Chez l’Homme, les cils motiles des voies respiratoires assurent la clairance mucociliaire indispensable à la protection de l’épithélium respiratoire, tandis que le flagelle spermatique est essentiel à la mobilité des spermatozoïdes et donc à la fertilité masculine. Ces structures reposent sur une architecture ultrastructurale commune, appelée axonème, caractérisée par une organisation canonique « 9+2 » composée de neuf doublets périphériques de microtubules entourant une paire centrale, associée à de multiples complexes moléculaires régulant la motilité, notamment les bras de dynéine internes et externes, les complexes nexin-dynein regulatory complex (N-DRC), les radial spokes et le calmodulin spoke complex.
Les anomalies génétiques affectant ces composants conduisent à des ciliopathies motiles sévères, principalement la dyskinésie ciliaire primitive (Primary Ciliary Dyskinesia, PCD) et les anomalies morphologiques multiples du flagelle des spermatozoïdes (Multiple Morphological Abnormalities of the sperm Flagella, MMAF). La PCD est une maladie génétique rare caractérisée par des infections respiratoires chroniques récidivantes, une altération de la clairance mucociliaire, des bronchectasies et parfois des anomalies de latéralité liées à une perturbation du flux nodal embryonnaire. Le MMAF constitue quant à lui une cause majeure d’infertilité masculine sévère, caractérisée par des spermatozoïdes présentant des flagelles courts, absents, enroulés, irréguliers ou de calibre anormal, responsables d’une asthénozoospermie extrême.
Au cours des dernières années, les progrès du séquençage à haut débit ont permis l’identification de nombreux gènes impliqués dans ces pathologies. Cependant, une proportion importante des patients reste sans diagnostic moléculaire malgré des explorations génétiques approfondies, soulignant l’existence de mécanismes pathogéniques encore inconnus. De plus, l’expression clinique des variants identifiés apparaît particulièrement hétérogène. Certains gènes historiquement associés à la PCD peuvent être responsables d’infertilité masculine isolée sans atteinte respiratoire manifeste, suggérant des phénomènes complexes de pénétrance incomplète, de variabilité intertissulaire et de modulation génétique.
Dans ce contexte, le projet FLACIL (« Comparative Omics Across Species to Uncover the Functional Basis of Novel Cilia and Flagella Associated Genes ») repose sur l’hypothèse qu’un ensemble conservé de déterminants génétiques régule la structure et la fonction des cils et flagelles motiles à travers les espèces, et qu’un nombre significatif de gènes impliqués dans ces pathologies reste à identifier et caractériser. L’approche comparative entre espèces permettra d’exploiter la forte conservation évolutive des mécanismes de ciliogenèse et de motilité axonémale afin d’identifier des réseaux moléculaires critiques jusque-là méconnus.
Le projet s’appuie sur une stratégie multidisciplinaire intégrant génomique, transcriptomique, protéomique, analyses bioinformatiques avancées, intelligence artificielle et validation fonctionnelle dans différents modèles biologiques. Les données générées permettront d’améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques reliant ciliopathies respiratoires et infertilité masculine, d’optimiser les performances diagnostiques du séquençage génétique et de développer de nouvelles approches translationnelles pour la prise en charge des patients.
L’objectif principal de cette recherche est d’identifier et de caractériser de nouveaux gènes impliqués dans les anomalies des cils et flagelles motiles chez des patients présentant une dyskinésie ciliaire primitive (PCD), des anomalies morphologiques multiples du flagelle des spermatozoïdes (MMAF), ou des phénotypes apparentés, par une approche intégrative associant analyses génomiques, multi-omiques et validation fonctionnelle.