MITOCABO-PK - Etude de l’interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le Mitotane et le Cabozantinib en pratique courante

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le mitotane est à ce jour le traitement de référence des corticosurrénalomes avancés ou métastatiques et le seul qui bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.
En situation de maladie progressive, le cabozantinib en monothérapie représente une option thérapeutique chez des patients ayant arrêté le mitotane depuis plus de 12 mois ou avec une faible exposition plasmatique résiduelle.
Le résumé des caractéristiques du produit de la spécialité Lysodren® précise que le mitotane est un inducteur enzymatique, ce qui le rend responsable potentiellement d’interactions médicamenteuses avec les médicaments substrats du cytochrome P4503A (CTP3A) sans plus de précision sur la puissance de cette interaction. Les études d’interaction du cabozantinib (substrat du CYP3A) montrent que l’exposition plasmatique du cabozantinib se retrouve diminuée de plus de 70% en présence d’un inducteur enzymatique puissant comme la rifampicine. Ceci pose donc la question de l’adaptation de posologie du cabozantinib lorsqu’il est introduit chez des patients encore exposés au mitotane et ce d’autant plus que son effet inducteur peut perdurer longtemps après son arrêt. Actuellement, en l’absence d’études d’interactions spécifiques entre le cabozantinib et le mitotane, l’adaptation a posteriori de la posologie nécessite de réaliser un suivi thérapeutique pharmacologique. L’objectif de cette étude est donc d’analyser les données de suivi thérapeutiques du cabozantinib réalisé en pratique courante pour évaluer l’effet de l’induction enzymatique du mitotane sur l’exposition au cabozantinib.

L’interaction médicamenteuse du mitotane sur les autres médicaments étant mal renseignée, elle est peu ou mal connue. Sans adaptation de posologie du cabozantinib, l’exposition au mitotane entraîne un risque potentiellement perte d’efficacité et donc d’échec thérapeutique en raison de concentrations en Cabozantinib trop faibles. L’augmentation des doses en pratiques n’est pas possible en l’absence d’études permettant de définir dans quelle mesure la dose doit être adaptée.
Cette étude en quantifiant l’ampleur de l’interaction médicamenteuse entre le mitotane et le cabozantinib, permettra de donner des outils d’adaptation a priori des doses de cabozantinib. Ces données seront notamment utiles pour les centres qui n’ont pas la possibilité de réaliser un suivi thérapeutique pharmacologique.

Type de tumeur : Tout cancer
Critères d’inclusion :
- Patients traités par Cabozantinib, chez qui a été réalisé un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) en pratique courante
- Patients traités par cabozantinib pour qui les co-médications sont connues au moment du STP

Critères d’exclusion :
- Comédications non disponibles
- Données manquantes pour l’analyse des STP (date et heure de de dernière prise avant prélèvement, date et heure du prélèvement)

De 2019 à 2026
Taille de la population : 100 patients

Après identification des cas enregistrés dans la base de données de pharmacocinétique du laboratoire, et ayant bénéficié d’un suivi thérapeutique du Cabozantinib, les données des patients concernés seront recueillies à partir des dossiers médicaux.

Les données ainsi collectées seront intégrées dans une base de données RedCAP sécurisée. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Analyse :
Les données de STP seront analysées par une approche de pharmacocinétique de population à l’aide du logiciel NONMEM permettant l’analyse de données individuelles éparses.
Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques du cabozantinib au sein de notre population seront ainsi déterminées.
Cette approche permettra également d’évaluer les covariables significativement associées à la variabilité pharmacocinétique inter-individuelle du cabozantinib :
Le co-traitement avec le mitotane sera testé comme covariable binaire
Les autres interactions médicamenteuses retrouvées dans la conciliation médicamenteuse seront intégrées au modèle de covariables.
Les autres covariables identifiées dans des modèles de pharmacocinétiques de population (age, sexe, poids, albiminémie).