CLEMENTINE - CLassification par immunohistochimiE des sous-types MoléculairEs du caNcer du sein Triple négatIf et PREdiction de la réponse histologique à la chimio-immunothérapie NéoadjuvantE

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Contexte :
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est caractérisé par l’absence d’expression des récepteurs hormonaux (récepteurs aux œstrogènes ET progestérone < 10%) et l’absence de surexpression/amplification de HER2. Au stade métastatique, il s’agit du sous sous-type de cancer du sein avec le pronostic le plus péjoratif. Au stade localisé, il existe une hétérogénéité pronostique dépendante du stade tumoral (cTN) et de la qualité de la réponse histologique au traitement médical néoadjuvant. De plus, le taux de lymphocytes stromaux infiltrants la tumeurs (sTILs) et le sous-type moléculaire des TNBC ont également une valeur pronostique mais aussi prédictive de réponse au traitement.

En effet, la richesse en sTILs varie d’un TNBC à l’autre et représente un biomarqueur non seulement pronostic mais aussi prédictif de réponse à la chimiothérapie (néo)adjuvante.
De plus, on distingue cinq sous-types moléculaires de TNBC :
- Basal-like immune-activated (BLIA),
- Bbasal-like immune-suppressed (BLIS),
- Immunomodulatory (IM),
- Mesenchymal (M),
- Luminal androgene receptor (LAR).
Ces sous types de TNBC se distinguent par leur génomique/transcriptomique mais aussi par des différences marquées de leur microenvironnement tumoral (TME) et sont de fait, associés à une plus ou moins bonne sensibilité aux chimiothérapies et à des pronostics variables.
Le standard thérapeutique actuel des TNBC de stade II/III comprend une association de poly-chimiothérapie néoadjuvante et un inhibiteur du check-point immunitaire (ICI) PD-1/PD-L1. Le seul schéma approuvé en France est basé sur les résultats de l’étude KEYNOTE-522 qui a démontré un bénéfice statistiquement et cliniquement significatif de l’adjonction du pembrolizumab en terme de réponse pathologique complète (pCR), de survie sans événement et de survie globale avec une différence absolue entre les deux bras de + 4.9 % (HR 0.66 ; IC95 %: 0.50-0.87) (Schmid P et al. NEJM 2024). Toutefois, ce bénéfice est associé à une sur-toxicité immunomédiée non négligeable. Dans l’analyse des données de tolérance de la KEYNOTE 522 (N=1174) on constate une augmentation de 11.1 point de toxicité de grade III-IV en cas d’adjonction du pembrolizumab. Les effets indésirables immuno-induits comprenaient principalement des endocrinopathies (thyroïdites, insuffisances surrénaliennes centrales), des colites, des réactions cutanées sévères ou des hépatites et dans une moindre mesure des myocardites, des pancréatites, des myosites et myasthénies, des encéphalites. Les données issues d’une cohorte de vraie-vie Française rapporte jusqu’à 36.5% de toxicités immunomédiées chroniques soulignant l’impact à long terme de ce protocole et la nécessité de mieux identifier les patientes qui bénéficieraient de l’immunothérapie.

Alors que la majorité des tumeurs seront en pCR suite à ce protocole néoadjuvant (65%), 35% de maladie résiduelle persiste (RCB-I, II ou III), et correspond à un marqueur « surrogate » péjoratif de survie sans rechute comme de survie globale. Le taux de rechute est là encore hétérogène puisque, estimé à 15 % pour les RCB-I mais avoisine les 75 % pour les RCB III. Actuellement, aucun biomarqueur ne permet de prédire la réponse pathologique – et indirectement le pronostic à long terme – après chimio-immunothérapie néoadjuvante, pas même l’expression en IHC de PD-L1.

Des analyses ancillaires de plusieurs essais de phase III (Keynote-522, GueparNuevo, NeoTrip et Gepardouze) évaluant des stratégies de chimio-immunothérapie néoadjuvante rapportent un possible rôle du micro-environnement tumoral, de la densité en sTIls et des profils transcriptomiques comme biomarqueurs prédictifs de réponse. En revanche, les résultats sont discordant entre les deux études.
Néanmoins, l’analyse des sous-types moléculaires nécessite une approche transcriptomique qui n’est pas accessible en pratique courante, limitant l’implémentation éventuelle de ce biomarqueur en routine. Cette limite pourrait cependant être adressée par une classification immunohistochimique des sous-types moléculaires, à l’instar de celle proposé par Hu et al., intégrant les protéines du récepteur aux androgènes (RA), CD8, FOXC1 et DCKL1.

Dans ce contexte, l’objectif de notre étude rétrospective est d’étudier l’association entre la qualité de réponse histologique à une chimio-immunothérapie néoadjuvante (selon schéma Keynote 522) par une approche immunohistochimique (IHC), facile à exporter, des sous types moléculaires de TNBC ± des sTIls.

Objectif principal :
• Évaluer le taux de réponse histologique complète (RCB 0) après schéma Keynote-522 en fonction des sous-types moléculaires des TNBC estimés par une approche en IHC.

Objectifs secondaires :
• Evaluer la qualité de la réponse histologique (RCB 0, 1, 2, 3) en fonction des sous-types moléculaires des TNBC estimés en IHC.
• Evaluer le taux de réponse histologique complète (RCB 0) selon la densité en sTIls sur la microbiopsie
• Evaluer la qualité de la réponse histologique (RCB 0, 1, 2, 3) selon la densité en sTILs sur la microbiopsie
• Evaluer la densité en sTILs dans chacun des sous types moléculaires définis en IHC
• Evaluer la qualité de la réponse histologique (RCB 0, 1, 2, 3) selon la densité en sTIls ET la classification des sous-types moléculaires des TNBC estimés en IHC.

Objectifs exploratoires :
• Évaluer la survie sans évènement en fonction des sous-types moléculaires estimés par une approche en IHC
• Évaluer la survie globale en fonction des sous-types moléculaires estimés par une approche en IHC.
• Comparer le taux de réponse histologique complète après un traitement néoadjuvant selon la Keynote-522 ou un traitement par chimiothérapie seule, en fonction des sous-types moléculaires estimés en IHC et de la densité en sTILs.

Type de tumeur : Tumeur du sein

Critères d’inclusion :
- Patiente > 18 ans de sexe féminin,
• Patiente > 18 ans de sexe féminin,
• Cancer du sein localisé de stade II-III de phénotype Triple Négatif selon recommandations françaises du GEFPCIS-FNCLCC documenté par biopsie de la tumeur primitive et/ou d’une adénomégalie,
• Traitées selon un schéma néoadjuvant Keynote-522 (4 cycles de Carboplatine Paclitaxel Pembrolizumab suivis de 4 cycles d’EC90 Pembrolizumab),
• Ou traitées selon un schéma néo-adjuvant séquentiel à base d’anthracyclines-taxanes sans immunothérapie,
• Non opposition de la participation à l’étude.

Critères d’exclusion :
• Opposition de la participation à l’étude.
• Cancer du sein bilatéral si de sous-types différents.
• Patientes ayant une tumeur de stade I initial (cT1N0).
• Matériel insuffisant pour réalisation de l’estimation du phénotype moléculaire IHC et/ou quantification des TILS.
• Patientes ayant reçu moins de 50% du nombre de cycles en néoadjuvant ou ayant stoppé pour toxicité.
• Patientes dont le traitement médical a été réalisé ailleurs qu’à l’IUCT-Oncopole.

Taille de la population : 300 patientes

De 2022 à 2027

Après identification des cas sélectionnés par le fichier de la pharmacie de l’IUCT-O avec les mots clés – pembrolizumab, néoadjuvant et cancers du sein - les données des patients concernés seront recueillies à partir des dossiers médicaux.
Les données ainsi collectées seront intégrées dans une base de données RedCAP sécurisée. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Partie biostatistique :
Critère principal
La réponse histologique est déterminée par le score RCB :
RCB-0 : réponse complète
RCB-I : charge minimale
RCB-II : charge modérée
RCB-III : charge importante

Critères Secondaires :
- La survie sans évènements (EFS) se définit par le délai entre l’initiation du traitement et la récidive ou le décès toutes causes confondues. Les patients en vie et sans progression sont censurés à leur date de dernières nouvelles.
- La survie globale (OS) se définit par le délai entre l’initiation du traitement et le décès toutes causes confondus. Les patients en vie sont censurés à leur date de dernières nouvelles.

Plan d’analyse
- Les caractéristiques de la population seront décrites par les statistiques usuelles. Les variables quantitatives seront décrites par la médiane, le minimum, le maximum et le nombre de données manquantes et les variables qualitatives par les nombres et pourcentages de chaque modalité et le nombre de données manquantes. Les comparaisons entre les groupes seront réalisées par le test de Kruskal-Wallis pour les variables quantitatives et par le test du Chi-2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives.
- Les analyses de survie seront uniquement descriptives et les taux d’EFS et OS seront estimés selon la méthode de Kaplan-Meier avec leurs intervalles de confiance à 95%.