ASTRA - Étude des facteurs pronostiques de la survie chez des patients traités en phase I pour une hémopathie maligne

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

La prise en charge des hémopathies malignes a été révolutionnée ces dernières années avec le développement de nombreux traitements, notamment des thérapies ciblées, des immunothérapies, des thérapies cellulaires. Le développement de ces traitements nécessite des phases précoces pour évaluer la tolérance. Les essais de phase I proposent aux patients en situation de rechute ou réfractaire, des thérapies innovantes. Les alternatives se limitent le plus souvent aux soins de support ou à l'utilisation de traitements hors AMM, reposant sur un faible niveau de preuve.
Bien que ces essais offrent un accès à des traitements prometteurs, leurs bénéfices cliniques restent variables. Une progression rapide de la maladie ou une altération de l’état général peuvent limiter l’exposition au traitement, compromettre l’évaluation de sa tolérance et, in fine, ralentir la conduite de l’essai clinique.
Dans ce contexte, l’identification de facteurs pronostiques robustes permettant d’optimiser la sélection des patients candidats aux essais de phase I constitue un enjeu majeur, à la fois pour améliorer le bénéfice individuel et pour garantir une utilisation pertinente des ressources thérapeutiques dédiées au développement précoce des médicaments. Plusieurs scores pronostiques ont été développés dans les tumeurs solides, mais leur extrapolation aux hémopathies malignes reste limitée, en raison de l’hétérogénéité biologique et clinique de ces pathologies ainsi que de leurs modalités thérapeutiques spécifiques.
Par ailleurs, les données disponibles suggèrent une hétérogénéité pronostique importante entre les sous-types d’hémopathies. Les leucémies aiguës, et en particulier les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), sont associées aux pronostics les plus défavorables en contexte d’essais de phase I. Ces éléments soulignent la nécessité d’une approche spécifique par entité nosologique.
Le score pronostique de Gustave Roussy (Benajiba, 2016), développé dans une population de patients inclus dans des essais de phase I, repose sur des variables cliniques simples telles que le performance status (PS), l’albuminémie et l’histologie tumorale. Il permet de stratifier les patients en trois groupes de risque (faible, intermédiaire et élevé) et a montré une capacité à prédire la survie globale dans cette population. Toutefois, la validation externe du score n’a pas été confirmé.
Dans ce contexte, l’objectif principal de notre étude est d’évaluer la performance du score pronostique de Gustave Roussy pour prédire la survie globale à 3 mois après inclusion en essai de phase I chez des patients atteints d’hémopathies malignes.
Dans un second temps, une analyse spécifique sera menée chez les patients atteints de LAM traités en phase I, afin d’identifier les facteurs pronostiques associés à la survie dans cette population à haut risque. Enfin, une comparaison exploratoire sera réalisée avec une cohorte contrôle de patients atteints de LAM en rechute ou réfractaires, pris en charge par soins de support seuls, afin d’évaluer le bénéfice potentiel des essais de phase I dans cette indication.

La confirmation d’un score pronostique ainsi que l’identification de facteurs pronostiques permettront une meilleure sélection des patients dans les essais cliniques de phases précoces. Cela permettra d’optimiser l’utilisation des ressources médicales et d’améliorer la sécurité et l’efficacité des traitements expérimentaux. Elle renforce les connaissances sur la prise en charge des hémopathies malignes à haut risque et soutient le développement d’une médecine plus personnalisée et éthique.

Type de tumeur : Tumeur hématologique
Critères d’inclusion :
- Patients majeurs atteints d’hémopathie maligne
- Inclus et ayant reçu au moins une dose de traitement dans le cadre d’un essai de phase 1

Critères d’exclusion :
- Patients traités dans le cadre des programmes ACSé

Période d’inclusion : de 2013 à 2025

Taille de la population : 250 patients

Les données ainsi collectées seront intégrées dans une base de données Access sécurisée. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

La sous-étude visant à comparer le devenir des patients LAM inclus dans un essai de phase 1 à celui des patients ne recevant qu’un traitement palliatif, utilisera comme population contrôle les patients ayant une LAM R/R ne recevant qu’un traitement palliatif.
Patients traités en phase 1 entre 2013 et 2025 : 250 patients dont 100 pour une LAM.
Appariement réalisé avec 100 patients LAM R/R ayant les mêmes caractéristiques, traitée par soins palliatifs.

Partie biostatistique :
• Critère principal
La survie globale est définie par le délai entre la date d’initiation du traitement et la date du décès (toutes causes confondus) ou la date de dernières nouvelles (Données Censurées).
• Critère de jugement
La survie sans progression est définie par le délai entre la date d’initiation du traitement et la date de progression ou de décès (toutes causes confondus) ou la date de dernières nouvelles (Données Censurées).
• Analyse
Analyse principale :
Les caractéristiques biologiques et cliniques seront décrites pour l’ensemble de la population. Les variables qualitatives seront présentées pour la population globale et par groupe de la façon suivante : nombre de données manquantes, nombre et pourcentage pour chaque modalité de la variable. Les données quantitatives seront présentées pour la population globale et par groupe : nombre de données manquantes, minimum, maximum, médian. Les comparaisons entre les groupes seront réalisées par le test de Mann-Whitney pour les variables quantitatives et par le test du Chi-2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives.

Analyses secondaires :
La survie sans progression (SSP) sera analysée de la même façon que le critère principal. Des analyses univariables et multivariables seront réalisées à l’aide du test du Logrank et du modèle à risques proportionnels de Cox pour identifier des facteurs pronostics de la SG et la SSP. Une analyse similaire sera réalisée dans la sous-population des patients atteints d’une LAM en rechute. La survie globale des patients atteints d’une LAM en rechute traités en phase 1 sera comparée à un groupe contrôle traités en soins palliatifs à l’aide du test du Logrank. Les hazard ratio seront estimés avec leur intervalle de confiance à 95% à l’aide du modèle à risques proportionnels de Cox. Un appariement sera réalisé à l’aide d’un score de propension afin d’équilibrer les deux groupes de traitement (Phase 1 et soins palliatifs). Une analyse IPTW pourra être réalisée comme analyse de sensibilité afin de vérifier la robustesse des résultats. Les SMD (standardized mean differences) seront calculés avant et après appariement ou pondération pour identifier les déséquilibres entre les deux groupes de traitement.