APLA-DERM_Manifestations dermatologiques dans l’anémie de Fanconi et la dyskératose congénitale : étude multicentrique rétrospective

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les aplasies médullaires constitutionnelles (syndromes d’insuffisance médullaires héréditaires) constituent un groupe hétérogène d’affections rares exposant à une défaillance hématopoïétique progressive, ainsi qu’à un risque élevé d’hémopathies malignes et de cancers solides. Parmi elles, l’anémie de Fanconi (AF) et la dyskératose congénitale (DC) occupent une place singulière du point de vue dermatologique. Ces deux affections partagent en effet une atteinte constitutionnelle de la moelle osseuse, une prédisposition oncologique marquée, et surtout des manifestations cutanéo-muqueuses précoces, souvent dominées par des troubles pigmentaires, susceptibles de précéder de plusieurs années l'apparition des anomalies hématologiques. Ces signes dermatologiques, parfois présents dès la naissance ou la petite enfance, peuvent constituer un signe d'appel précoce et orienter le diagnostic avant l'installation de l'aplasie médullaire. Enfin, des chevauchements phénotypiques bien documentés entre AF et DC, notamment dermatologiques, expliquent certaines errances diagnostiques et justifient une approche conjointe et comparative de ces deux entités.

Sur le plan physiopathologique, l’AF est liée à un défaut de réparation de l’ADN. En France, les gènes les plus fréquemment mutés (environ 90%) sont FANCA, FANCG, FANCD2, FANCC. Les produits de ces gènes interagissent dans la voie FA/BRCA, impliquée dans le maintien de l’intégrité du génome par le contrôle de la réparation des dommages de l’ADN bloquant la réplication, en particulier les ponts interbrins. Les manifestations dermatologiques associent principalement des troubles pigmentaires – taches café au lait, taches hypochromes, lentigines, hyper/hypopigmentation cutanée et des carcinomes cutanés de survenue précoce, surtout des carcinomes épidermoïdes. Les troubles pigmentaires peuvent constituer un signe d’appel précoce, parfois avant toute anomalie hématologique (âge médian de cytopénies : 7 ans (0-36ans)). Les manifestations cutanées et muqueuses de l’AF restent peu étudiées, décrites principalement à partir d’une cohorte américaine et de cas anciens, antérieurs à l’identification des gènes causals.

La DC, aujourd’hui intégrée au spectre des troubles constitutionnels de la biologie des télomères, est liée à un défaut de la maintenance et de protection des télomères, responsables de télomères courts, d’instabilité génomique et d’un épuisement progressif des cellules souches, en particulier hématopoïétiques. Les gènes le plus souvent en cause appartiennent aux voies de la télomérase (TERT, TERC, DKC1) et de la protection/réplication télomérique (notamment TINF2, RTEL1, PARN…). Les manifestations dermatologiques typiques constituent la triade classique : dystrophie unguéale, pigmentation cutanée réticulée (souvent cervico-thoracique) et leucoplasie orale, pouvant s’accompagner de poïkilodermie, d’atrophie cutanée, d‘anomalies pilaires et de leucoplasies anogénitales. La DC s’associe également à une prédisposition oncologique, notamment aux carcinomes épidermoïdes ORL/anogénitaux et cutanés, parfois précoces.

Nous proposons une étude multi centrique (APLA-DERM) destinée à décrire, comparer er mettre en perspective avec la littérature internationale les phénotypes dermatologiques de l’AF et de la DC, et à identifier des profils discriminants et des déterminants cliniques/environnementaux utiles à la pratique.

Décrire en détail les manifestations cutanées et muqueuses de l’anémie de Fanconi et de la dyskératose congénitale, chez l’enfant et l’adulte, et les comparer aux données exhaustives de la littérature internationale.
- Décrire la prévalence et les caractéristiques cliniques et histologiques des tumeurs cutanées bénignes et malignes
- Explorer les associations des manifestations dermatologiques avec des facteurs cliniques et d’environnement : âge, phototype, antécédent de greffe, immunosuppression, exposition solaire et traitements médicamenteux.
- Proposer des recommandations de dépistage et de suivi dermatologique.
- Identifier des profils cutanéo-muqueux discriminants entre AF et DC (et, si possible, entre sous-groupe, afin de proposer une stratégie d’orientation diagnostique centrée sur l’examen dermatologique.
- Explorer des corrélations génotype-phénotype dermatologique, en privilégiant une approche par voie biologique : voie FA/BRCA (AF) versus télomérase/protection-réplication télomérique (DC)