Validation de la signature pronostique de biomarqueurs basée sur l’expression ectopique de 4 gènes spécifiques de tissus, dans les cancers du côlon, sur une cohorte rétrospective du CHU Grenoble-Alpes. (SIROCCO)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le cancer colorectal (CCR) est un enjeu de santé publique majeur dans le monde, représentant près de 10% des cancers et la 2ème cause de mortalité par cancer. Les modalités de traitements évoluent et les recherches en cours visent à démêler les complexités de l'hétérogénéité du CCR, à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et à affiner la précision du diagnostic et l’identification de sous-groupes pronostiques pour aider au choix thérapeutique (1,2,3). Tous stades confondus, la survie à 5 ans est d’environ 60% mais le pronostic et les stratégies de traitement du CCR sont étroitement liés au stade de la maladie au moment du diagnostic, avec pour presque tous les stades, des standards mais aussi des options thérapeutiques qui sont discutées en réunions de concertations pluridisciplinaires (RCP) (4).
Les travaux de l’équipe de l’IAB impliquée dans ce projet ont démontré que toute tumeur maligne exprime de manière aberrante un certain nombre de gènes normalement silencieux dans des tissus sains adultes non germinaux (encore appelés gènes spécifiques de tissus) et que ces expressions ectopiques représentent une source de biomarqueurs et cibles thérapeutiques potentielles (5, 6, 7). Cette stratégie a permis la découverte de biomarqueurs pronostiques dans plusieurs pathologies malignes (8, 9, 10, 11, 12, 13) et l’équipe vient récemment de l’appliquer spécifiquement au cancer colique. L’objectif principal de la recherche est la validation de l’outil bioinformatique appelé GEC (pour gene expression classifier), élaboré à partir de données publiques, comme outil de stratification pronostique des patients atteints de carcinome colique (CC), basé sur la détection à partir de prélèvements diagnostiques avant traitement, de l’expression ectopique de gènes/protéines, permettant de prédire la probabilité de survie des patients. Les bases de données publiques utilisées ont été : GTEX : https://www.gtexportal.org/home/, TCGA https: //portal.gdc.cancer.gov, et NCBI GEO : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/. Nous avons utilisé les données d’expression de gènes de trois cohortes publiques de CC (TCGA-COAD, GSE39582 et GSE17536) avec un effectif total de 1141 patients, ainsi que les données de la cohorte GTEX de tissus sains, contenant environ 3000 échantillons de 48 tissus normaux, y compris le côlon. Parmi 3554 gènes spécifiques de tissus, non exprimés dans le côlon normal, 748 gènes ont été trouvés fréquemment activés dans le CC pour plus de 10% de patients. En appliquant la méthode « ectopy » aux jeux de données d’entrainement TCGA-COAD et de validation GSE39582, nous avons identifié 4 gènes candidats, ERFE, HOXC6, LAMP5 et ULBP2, capables de prédire individuellement le pronostic vital des patients. Ces 4 gènes ont été ensuite combinés pour créer la signature pronostique GEC. Nous avons trouvé que les patients dont les tumeurs activent au moins un gène du panel (tumeurs GEC+) ont une probabilité de survie statistiquement plus courte que les patients avec tumeurs n’activant aucun gène du panel (tumeurs GEC-). La valeur pronostique de la signature GEC a été confirmée avec succès dans une cohorte indépendante de test GSE17536.
En plus, l’analyse multivariée a démontré que la signature GEC apporte une information indépendante et complémentaire sur le pronostic des patients par rapport à d’autres facteurs de risque tel que le stade pTNM du CC.
Pour estimer les performances du score GEC dans les données publiques disponibles du cancer du côlon, nous avons calculé différentes métriques (C-index, courbes ROC, courbe de calibration, score de Brier), en utilisant le modèle de survie Random Survival Forest, basé sur les forêts aléatoires (14, 15, 16). Les résultats indiquent une bonne capacité du classifier GEC à prédire la probabilité de survie des patients (cf annexe 6).
La validation de ce nouveau marqueur pronostique en vie réelle, c’est-à-dire sur la cohorte du CHUGA de patients opérés d’un CC, indépendante des cohortes utilisées pour élaborer le GEC, permettra de déterminer de manière fiable le niveau d’agressivité des carcinomes coliques, à différents stades au moment du diagnostic. Cette validation sera le garant du passage à la clinique dans le but d’adapter et de personnaliser la prise en charge médico-chirurgicale pour ces patients, pour chaque stade de CC. D’autre part, la mise au point d’un test immunohistochimique corrélé à l’outil moléculaire, moins onéreux et d’utilisation aisée, facilitera son appropriation dans le cadre du soin.
L’objectif principal de la recherche est la validation sur cohorte indépendante en vie réelle, d’un outil bio-informatique de stratification pronostique des patients atteints de CC, basé sur la détection à partir de prélèvements diagnostiques avant traitement, de l’expression ectopique de gènes/protéines permettant de prédire la probabilité de survie des patients.