Un modèle diagnostique et de classification pour le cancer de l'ovaire basé sur les données moléculaires issues de la spectrométrie de masse

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les cancers de l’ovaire, du péritoine et de la trompe sont diagnostiqués chez près de 7 000 femmes en France chaque année. Ils sont classés au 8e rang en France en termes d’incidence, et au 5e rang pour la mortalité. Le taux de survie à 5 ans est estimé à 46% tous stades confondus (Lheureux et al., 2019, PMID: 30910306), à 26% pour les stades IV (Siegel et al., 2021, PMID: 33433946).
Pour les stades avancés, les recommandations américaines et européennes s’accordent, pour le traitement de première ligne, sur l’articulation d’une chirurgie et d’une chimiothérapie (Armstrong et al., 2019, PMID: 31390583 ; Colombo et al., 2019, PMID: 31048403). Le traitement systémique de référence correspond à 6 cycles de chimiothérapie avec carboplatine AUC cible de 6 mg/mL et paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 semaines (Blagden et al., 2020, PMID: 32615110). La séquence thérapeutique est déterminée par une évaluation multidisciplinaire avec une estimation de la charge tumorale et l’obtention d’un diagnostic histologique au décours d’une cœlioscopie (van de Vrie et al., 2019, PMID: 30907434). Des recommandations françaises récentes confirment les recommandations européennes (Colombo & Ledermann, 2021, PMID: 34293462) et invitent à réaliser la chirurgie de cette pathologie dans des centres experts. Les compétences techniques pour réaliser l’acte chirurgical nécessitent un chirurgien et une équipe au bloc opératoire entraînée, mais également des soins péri-opératoires adaptés. En effet, une revue récente a montré qu’une gestion pré-opératoire adaptée diminuait la morbidité post-opératoire (Fotopoulou et al., 2021, PMID: 34407962), une approche multidisciplinaire est recommandée pour planifier la chirurgie.
L’étape chirurgicale est cruciale et en particulier la chirurgie complète, qui a un rôle pronostic important (du Bois et al., 2009, PMID: 19189349). En effet, la survie sans récidive est fortement corrélée au résidu tumoral (évalué par le chirurgien lui-même, chirurgie complète/non complète) : 22,2 mois après une chirurgie classée CC-0, contre 12,3 mois et 6,3 mois après les chirurgies classées CC-1 (résidu de moins de 1 cm) et CC-2 (résidu supérieur à 1 cm) respectivement (Brennan & Moran, 2021, PMID: 34304313).
De plus l’extension du geste chirurgical s’adapte au sous-type histologique. L’ablation des ganglions n’est pas recommandée pour les carcinomes séreux de bas grade et l’ablation de l’appendice est recommandée pour les carcinomes mucineux essentiellement (Hacker et al., 2016, PMID: 27587627).
La spectrométrie de masse est une technologie qui se révèle particulièrement intéressante pour étudier l’hétérogénéité tumorale. En particulier, l’imagerie par spectrométrie de masse (MSI) permet de cartographier moléculairement les tissus par une analyse sans marquage spécifique et sans a priori. Cette technique offre donc la possibilité d’avoir une visualisation de la distribution spatiale du profil moléculaire du tissu analyse (Neumann et al., 2020, PMID : 32886506).
Depuis 2013, le laboratoire PRISM travaille sur le développement d’une technologie d’analyse in vivo basée sur une source laser mini-invasive : le SpiderMass. Cette technologie est basée sur le principe du MALDI (Matrix-Assisted Laser Ablation Ionisation) (Fatou, Saudemont, et al., 2018, PMID : 29908205; Fatou, Ziskind, et al., 2018, PMID : 29653959). Elle utilise l’eau comme matrice endogène permettant la désorption/ionisation des molécules endogènes au tissu, sous l’action d’un laser infrarouge émettant à 2,94µm, rendant ainsi l’analyse in vivo possible en un temps très court (nanoseconde). L’excitation des molécules d’eau va générer un effet WALDI (Water-Assisted Laser Desorption/Ionization) (Ogrinc et al., 2019, PMID : 31597965). Les molécules désorbées/ionisées vont être analysées par spectrométrie de masse. Le profil moléculaire lipidique obtenu enrichira une banque de données spectrales SpiderMass.
Il a été montré la faisabilité de la technologie SpiderMass et de la possible classification histologique des sarcomes par cette technologie chez le chien atteint d’un sarcome (Saudemont et al., 2018, PMID : 30344004).
Plus récemment, plusieurs études montrent l’importance des macrophages infiltrants (TAM) sur la survie des patients notamment sur le cancer de l’ovaire. En effet, le recrutement de macrophages M2 (pro-tumoraux et immunosuppresseur) semble avoir un impact négatif sur à la fois la récidive du patient mais également la mortalité liée à la pathologie (Macciò et al., 2020, PMID : 32269279 ; Mantovani et al., 2006, PMID : 16967326; Zhang et al., 2014, PMID : 24507759). Il a été déterminé par SpiderMass un profil lipidique tissulaire caractéristique des macrophages primaires sanguins (thèse en cours). Il est donc possible de déterminer qualitativement dans un tissu la quantité de macrophages M1 (pro-inflammatoire) ou M2 (Anti-inflammatoire).
Dans l’objectif futur d’assister le chirurgien dans ces marges chirurgicales (détection de résidu tumoral), le présent projet vise à évaluer la faisabilité d’utilisation de la spectrométrie de masse via l’outil SpiderMass pour identifier les cancers de l’ovaire, de l’endomètre, du péritoine et/ou des trompes de Fallope.
Objectif principal : Développer et valider en interne un modèle d’apprentissage profond permettant de distinguer entre le tissu ovarien/péritonéal tumoral et non tumoral en utilisant les données brutes de spectrométrie de masse qui pourraient être collectées pendant une intervention chirurgicale pour un carcinome ovarien ou péritonéal.
Objectifs secondaires : Développer et valider en interne un second modèle d’apprentissage profond capable d'identifier i) en cas de classification tumorale, le sous-type de tissu tumoral analysé, tel que le carcinome séreux de haut grade, séreux de bas grade, endométrioïde, mucineux et à cellules claires, et ii) en cas de classification non tumorale, le type de tissu, tel que le tissu ovarien normal, le péritoine normal, le tissu ovarien remodelé et le péritoine remodelé.