MELANOS-IT - Mélanome avec atteinte leptoméningée : étude observationnelle nationale sur le traitement intrathécal

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

L’incidence du mélanome cutané n’a cessé de croitre ces dernières années. Le centre international de recherche sur le cancer estime que 324635 mélanomes ont été diagnostiqués dans le monde en 2020, le plaçant au 17ème rang en terme d’incidence mais parmi les premiers en terme d’augmentation d’incidence ; en France, ce chiffre est estimé à 16449. Son pronostic peut être péjoratif puisque le mélanome représente 75% des décès liés aux cancers de la peau avec un chiffre estimé de décès en France en 2020 estimé à 2125. Néanmoins, on observe malgré cette augmentation d’incidence, une stabilisation des courbes de mortalité ce qui peut s’expliquer par l’efficacité des campagnes de dépistage et de prévention permettant de détecter le mélanome à un stade précoce mais aussi par l’avènement des progrès thérapeutiques effectués dans ce domaine notamment avec l’immunothérapie.
En effet, le pronostic du mélanome à un stade avancé était sombre avec une médiane de survie de l’ordre de 8 à 9 mois. L’immunothérapie (IT), et en particulier les inhibiteurs de checkpoint immunitaire, a révolutionné ces dernières années le pronostic de ces patients.
En effet, la combinaison d’inhibiteur de checkpoint avec antiCTLA4 + anti PD1 a été testée au travers de l’étude randomisée de phase III Chekmate 067 comparant 3 bras de traitement : ipilimumab + nivolumab versus nivolumab seul versus ipilimumab seul. Les données actualisées à 10 ans confirment des réponses sans précédent avec une médiane de survie globale à 10 ans de 71.9 mois pour le bras associant ipilimumab et nivolumab avec une diminution du risque de décès de 47%. D’autres combinaisons d’immunothérapie sont également disponibles ainsi que des approches de traitement par thérapies ciblées notamment en cas de mélanome porteur de la mutation BRAFV600, thérapies ciblées ayant également démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale des patients avec mélanome métastatique au travers de larges essais de phase III randomisés.
On voit donc que si la prise en charge du mélanome évolue de façon favorable avec des perspectives de guérison et de survie à long terme, il reste cependant des populations de patients de mauvais pronostic notamment ceux avec métastases cérébrales et/ou leptoméningées ou cas de mélanome primitif neuromeningé. Le mélanome fait partie des types de tumeur solide le plus susceptible d’évoluer au niveau leptoméningé, avec une atteinte souvent tardive dans l’évolution de la maladie et très fréquemment associée à des métastases cérébrales intraparenchymateuses. Les nouvelles thérapeutiques précédemment décrites restent souvent inefficaces en cas d’atteinte leptoméningée avec un pronostic encore très sombre d’une médiane de survie de quelques mois. De nouvelles approches se développent spécifiquement pour ce type d’atteinte leptoméningée et notamment la voie d’administration intrathécale (IT) d’abord des chimiothérapies puis des immunothérapies. L’immunothérapie en IT fait partie intégrante des recommandations européennes pour la prise en charge du mélanome avec atteinte leptoméningée avec cependant un niveau de recommandation faible. La littérature sur le sujet est essentiellement basée sur des cas cliniques ou de petites séries rétrospectives avec cependant une phase I publiée en 2023 de traitement concomitant par nivolumab en intrathecal et en intraveineux. Des essais sont en cours portant sur des combinaisons d’inhibiteurs de checkpoint immunitaire administrés par voie intrathécal.
En vie réelle, les pratiques sont très hétérogènes à tout niveau : interactions entre les équipes oncodermatologiques et neurochirurgicales, indications, traitements anticancéreux concomitants, doses et voie d’administration etc. Notre étude permettra de rapporter et colliger de façon rétrospective les cas d’administration IT d’immunothérapie pour un mélanome en France.

Les objectifs sont les suivants :
Objectif principal :
Evaluer le taux de réponse à l’immunothérapie intrathécale.

Objectifs secondaires :
Décrire les caractéristiques cliniques, tumorales et les traitements reçus.
Décrire la tolérance à l’immunothérapie intrathécale.
Evaluer la survie sans progression.

Les résultats de cette étude pourraient permettre de proposer une harmonisation des pratiques tant en terme d’indication que de modalités pratiques et mesure de l’efficacité. Ce travail est mené en collaboration avec l’équipe du Dr Faillot, neurochirurgien à l’hôpital Beaujon APHP, centre ayant une grande expérience de cette modalité de traitement.

Après identification des cas grâce à l’appel à cas auprès des membres du Groupe de Cancérologie Cutanée, les données des patients concernés seront recueillies à partir des données des dossiers médicaux.

Les données ainsi collectées seront intégrées dans un eCRF RedCAP sécurisé par un mot de passe. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient dans les centres participants respectifs. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée dans chaque centre dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information de chaque centre jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Partie biostatistique :
• Critère d’évaluation
La survie sans progression est caractérisée par le délai entre la date de début de l’immunothérapie intrathécale et la date de progression ou de décès (toutes causes confondues). Les patients vivants et sans progression seront censurés à la date des dernières nouvelles.
• Analyse
Les caractéristiques de la population d’étude seront décrites en utilisant les statistiques usuelles. Les variables quantitatives seront décrites par la médiane, le minimum, le maximum et le nombre de données manquantes. Les variables qualitatives seront décrites par les effectifs, les pourcentages et le nombre de données manquantes de chaque modalité.
Les comparaisons entre les groupes sont réalisées par le test du Chi-2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives et par le test de Kruskal Wallis pour les variables quantitatives.
Les taux de survie seront estimés à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier avec leurs intervalles de confiance à 95%.

Type de tumeur : Tumeur de la peau
Critères d’inclusion :
- Patient > 18 ans
- atteint d’un mélanome localement avancé ou métastatique avec atteinte leptoméningée
- Ayant reçu au moins 1 injection intrathécale

Critères d’exclusion :
- Opposition au traitement secondaire de ses données de santé

De 2018 à 2026

Taille de la population : <50 patients