L’épigénome, biomarqueur de réponse du traitement néo-adjuvant par pembrolizumab associé à une chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le cancer du sein triple négatif (RE- RP-HER2-), présent chez environ 15 % des femmes ayant un cancer du sein, est agressif et le risque de rechute est élevé. C’est pourquoi les recommandations préconisent une chimiothérapie néoadjuvante associée à une immunothérapie. Le pembrolizumab, anticorps monoclonal anti-PD-1 a obtenu une autorisation d’accès précoce depuis mars 2022 en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé, inflammatoire ou de stade précoce à haut risque de récidive. Malheureusement, si l’ajout du pembrolizumab améliore la survie globale dans ce contexte de cancer du sein triple négatif de stade précoce, certaines patientes ne tirent pas bénéfice de cette innovation thérapeutique. Cette association ne permet pas d’obtenir une réponse pathologique complète chez 36% des patients et ceux-ci gardent un pronostic péjoratif avec un risque de récidive élevé. A ce jour, les raisons en sont méconnues et peu de données sont disponibles compte tenu de la récente autorisation d’utilisation.
De plus, l’immunothérapie induit un éventail très étendu d’effets indésirables d’ordre immunologique. Leur fréquence varie selon les études, mais impacte la prise en charge thérapeutiques ainsi que la qualité de vie des patients.
Les modifications chimiques de l'ARN (c.-à-d. épitranscriptome) ajoutent une couche de contrôle supplémentaire à l'information génétique, permettant une réponse instantanée aux changements de l'environnement cellulaire et jouant un rôle clé dans des fonctions biologiques majeures, dont la régulation du système immunitaire inné et adaptatif.
L’objectif principal de ce projet est d’identifier les modifications épigénétiques de l'ARN associées à la réponse au traitement néo-adjuvant par l’association pembrolizumab-chimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer du sein triple négatif.
Les objectifs secondaires sont :
- Identifier une signature chimique à partir des modifications épigénétiques de l'ARN, associée à :
• un risque accru d'évènement indésirable (EI) de grade supérieur ou égal à 2 (selon NCI-CTCAE v5.0 ou conduisant à l'arrêt du traitement),
• un risque accru d’EI retardés potentiellement liés à l'immunothérapie, définis comme survenant entre 90 jours après l'arrêt du traitement et 1 an après la fin du traitement,
• un risque accru d’EI relié à l’immunothérapie chronicisés, définis comme la persistance d’un EI au moins 12 semaines après l’arrêt de l’immunothérapie,
- Identifier une signature chimique à partir des modifications épigénétiques de l'ARN pronostique de la survie globale et/ou de la survie sans progression (objectif exploratoire car nous sommes conscients que le nombre d’évènements pourrait être faible à date de réalisation du projet).
L’étude inclut des patientes prises en charge pour un cancer du sein triple négatif et traité en néo-adjuvant par pembrolizumab associée à une chimiothérapie au centre Oscar Lambret (estimation ~ 50). Les échantillons biologiques sérum/plasma et tissulaires collectés avant traitement seront transférés à la PPC pour analyse de l’épitranscriptome par spectrométrie de masse.
Les résultats seront corrélés aux données cliniques.
L’identification d’une signature pronostique de réponse au traitement néo-adjuvant par chimiothérapie et pembrolizumab permettra d’identifier précocement les patientes à risque de non-réponse et de développer des stratégies thérapeutiques personnalisées.