HYPACNET : Intégration des données médullaires dans l'analyse hybride médullaire/plasma pKpop pour l'estimation de l'exposition médullaire au radio traceur uniquement à partir des données plasmatiques pour les patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le lutécium-177 (177Lu)-dotatate (Lutathera®) est une thérapie radionucléide par récepteur peptidique (TRRP) utilisée pour traiter les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP-NET) non résécables ou métastatiques positives pour les récepteurs de la somatostatine (SSTR). La TRRP peut induire une toxicité hématologique précoce et tardive. La moelle osseuse représente l'organe limitant la dose pour 70 % des patients et peut induire une toxicité hématologique précoce et tardive avec une lymphopénie sévère, une thrombopénie, une leucémie aiguë et un syndrome myélodysplasique.
La pratique standard actuelle consiste à quantifier la dose absorbée par la moelle osseuse au moyen de la tomographie d'émission single photon (SPECT), où les régions d'intérêt (nombre et volume) sont définies au fil du temps pour obtenir une courbe d'activité temporelle. Avec des logiciels spécifiques utilisant des modèles de calcul de dose, la quantification de l'activité cumulée est obtenue et convertie en dose absorbée. Les principaux inconvénients pour le patient sont les procédures très longues qui nécessitent que le patient revienne pour les différentes acquisitions d'images jusqu'à 6 ou 7 jours après le traitement et les acquisitions d'images qui peuvent durer jusqu'à 1h. En outre, les analyses dosimétriques restent controversées en raison d'un manque de normalisation et de consensus entre les institutions (par exemple, le type de logiciel, la méthodologie, le protocole d'acquisition). Les seuils de dose absorbée conduisant à une concession de dose tels que mentionnés dans les dernières recommandations restent à confirmer pour les thérapies à base de 177Lu car ces seuils sont en analogie avec l'expérience de la thérapie I131 ou extrapolés de l'EBRT (23 ou 28 ou 40 Gy dans les reins et 2 Gy dans la moelle osseuse), alors que les mécanismes d'action de ces radiothérapies sont très différents. Enfin, les approches dosimétriques ne tiennent pas compte de la pharmacocinétique de la TRRP et surtout de la variabilité inter- et intra-patient pour calculer la dose absorbée individuelle.

Notre groupe a développé et validé un modèle pharmacocinétique de population pour estimer l'exposition plasmatique radiopharmaceutique à partir de la mesure d'échantillons de plasma. Ce modèle permet également d'estimer l'exposition de la moelle osseuse. Afin d'affiner l'estimation de l'exposition de la moelle osseuse, des données d'imagerie de la moelle osseuse sont nécessaires. Cela augmentera la robustesse du modèle Pk pop. Cela permettra également une analyse pharmacocinétique de la population de la moelle osseuse.

L'objectif de notre étude est de développer un modèle de population pharmacocinétique hybride (PKPOP) comprenant des données plasmatiques et d'imagerie qui peut être utilisé sur la base des données plasmatiques uniquement et de le comparer à la pratique standard de dosimétrie basée sur l'imagerie pour déterminer la dose absorbée par la moelle osseuse.

Intérêt : Estimation non invasive de la dose absorbée au niveau de la moelle d’une irradiation métabolique vectorisée par 177Lu DOTATATE. Cette méthode pourrait permettre d’adapter la posologie du traitement pour obtenir un meilleur ratio efficacité/toxicité du traitement.

Critères d’inclusion :
Patients atteints de :
- tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP-NET)
- non résécables ou métastatiques
- positives pour les récepteurs de la somatostatine.

Critères d’exclusion :
- images de mauvaise qualité
- échec de reconstruction des images
- bruits de fonds trop important

Taille de la population : 28 patients

Une partie de la base de données du projet est émise par l’Institut du Cancer de Montpellier et fait l’objet d’un contrat d’échange de données. La base de données est pseudonymisée et la table de correspondance est conservée par le centre émetteur selon les mesures de sécurité informatique en vigueur.

Les données de l’autre partie de la base seront recueillies à partir des dossiers médicaux et de l’application XELERIS. La liste des patients est réalisée à partir des critères d’inclusion de l’étude : Patients avec tumeurs neuro endocrines métastatiques qui ont été traité par 177Lu DOTATATE dans notre centre et qui ont eu une analyse dosimétrique dans le cadre des soins.

Les données ainsi collectées seront intégrées dans un fichier Excel sécurisé par un mot de passe. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Partie biostatistique :
• Critère principal
Validation d’une estimation de dose absorbé de la moelle via une analyse Pk pop basée sur images et samples biologiques.
• Critère de jugement :
La dose estimée via le modèle pKpop n’est pas significativement différent que la dose médullaire obtenu via une analyse MIRD basée sur les images.
• Analyse :
Goodness-of-fit-plot pour trouver le model pKpop optimal. Evaluation du modèle final via Perl Speaks NONMEM via une analyse de cross-validation. La prédiction de l’exposition de l’AUC moelle est validé via t test. Le ratio AUC rm/AUC Bl est validé.