Facteurs de risque de toxicité de la chimiothérapie haute dose par Busulfan Melphalan, chez les patients atteints de neuroblastome de haut risque.

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les patients atteints de neuroblastome de haut risque, représentent le sous-groupe le plus largement représenté au sein de cette maladie. Le traitement par chimiothérapie à haute dose par BUSULFAN MELPHALAN avec réinjection de CSP est devenu le bras de référence dans la randomisation R1 du protocole HRNBL1, avec supériorité par rapport à l’intensification de type CEM, en terme d’EFS, d’OS, et de toxicité. Il est le bras standard dans le nouveau protocole HRNBL2 actuel. La toxicité de ce traitement est lourde, avec risque de Maladie Veino Occlusive, pouvant induire une hospitalisation prolongée, voire le décès toxique du patient. Dans le protocole HRNBL1, 60/267 patients dans le groupe BUMEL (versus 21/239 dans le groupe CEM) ont développé une telle maladie, de grade 1 à 3 selon les critères de Bearman. L’objectif est don d’identifier les facteurs de risques de MVO chez ces patients, afin de mettre à jour les recommandations de prise en charge au sein du protocole HRNBL2, et d’éviter un maximum de MVO dans le nouveau protocole de prise en charge des neuroblastomes de haut risque.

Une première étude, monocentrique, rétrospective, a été réalisée à Lille, au Centre Oscar Lambret, en 2023, portant sur l’ensemble des patients ayant reçu une consolidation par Busulfan Melphalan dans le cadre de leur prise en charge thérapeutique, toute pathologie confondue, entre 01/2013 et 04/2023. 48 patients ont été inclus, dont 36 atteints de neuroblastome. Malgré le faible nombre de patients, les patients ayant reçu de la nutrition parentérale contenant des lipides présentaient un risque plus élevé de MVO (OR =5.09 [1.08-24.02]).
Dans un second temps, nous réalisons donc une étude multicentrique, rétrospective, longitudinale, sur 5 centres (IGR, Curie, Lyon, Toulouse, Paris), d’évaluation des facteurs de risque de MVO chez les patients de moins de 18 ans avec neuroblastome de haut risque, inclus dans HRNBL1, entre 02/2002 et 06/2017. L’étude des données, sera fait sur dossier médical, en réutilisant la base de données existante HRNBL1. Seront exclus :
- Les patients inclus dans HRNBL1, exclus secondairement
- Les patients inclus dans HRNBL1, n’ayany pas reçu de BUMEL.
- Les patients ayant exprimés leur refus de participer à l’étude.
Seront collectées, les données cliniques, biologiques, radiologiques des patients, sur dossiers. La description de la population reposera sur les approches habituelles de statistiques descriptives.
Dans un premier temps, la survenue d’une MVO sera considérée comme un critère binaire simple (oui / non) sans prendre en compte le délai ni les éventuels événements compétitifs. La proportion de patients présentant une MVO sera estimée sur l’ensemble de l’échantillon et par groupe (avec versus sans nutrition parentérale). La proportion de patients présentant une MVO sera comparée ente les deux groupes par un test de Chi2 ou de Fisher si les effectifs sont insuffisants. Pour modéliser la survenue d’une MVO, un modèle de régression logistique sera implémenté. Le modèle a pour :
- Variable expliquée : la survenue d’une MVO (variable binaire) ;
- Variable explicative : nutrition parentérale contenant des lipides

En complément, l’incidence cumulée des MVO, à partir de la date de la greffe, sera estimée selon la méthode de KalbFleisch et Prentice prenant en compte les événements compétitifs (décès sans MVO).

Une analyse descriptive classique sera réalisée pour décrire la prise en charge et l’évolution clinique post MVO (atteintes d’autres organes, traitement par Défibrotide, sa durée, prise en charge en réanimation, prise en charge oncologique ultérieure).

La courbe de survie globale sera estimée à partir de la date de greffe par la méthode de Kaplan-Meier. Les estimations seront données à différents temps (1, 2 et 3 mois). La distribution des causes de décès sera décrite. Les courbes seront comparées entre le groupe de patients ayant développé une MVO versus le groupe de patients n’ayant pas développé une MVO par un test du logrank, avec estimation du hazard ratio dans un modèle de Cox univarié.

L’étude d’association entre les facteurs de risque potentiels et la survenue d’une MVO sera réalisée par un modèle de Cox avec éventuellement analyse multivariée selon le nombre de MVO sévères.