Évaluation de l'utilité du rapport concentration-dose de tacrolimus sur les résultats après une approche de remplacement des cellules bêta – Etude AURORA

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le diabète de type 1 (DT1) instable
Malgré les évolutions technologiques dans la prise en charge des patients vivant avec un DT1 et une éducation thérapeutique optimisée, certains patients présentent un DT1 dit instable. Ce diabète se caractérise par : une variabilité glycémique importante induisant la survenue d’hypoglycémies sévères fréquentes et imprévisibles et entraînant des conséquences cliniques, métaboliques et sur la qualité de vie des patients. Pour ces patients porteurs d’un DT1 instable, une transplantation de pancréas ou une greffe d’îlots peut être proposée (thérapie de remplacement des cellules bêta βCR).
La thérapie de remplacement des cellules bêta (βCR)
Il s’agit d’un traitement standard pour les patients atteints de diabète de type 1 instable (transplantation de pancréas ou d’îlots). Malgré les avancées dans les protocoles de transplantation et les stratégies immunosuppressives, préserver la fonction des îlots greffés reste un défi majeur, impactant la survie à long terme des receveurs de greffes. L'échec de la greffe après un βCR se manifeste par un déclin progressif de l’insulinosécrétion, entraînant des altérations de l’équilibre glycémique avec une morbidité accrue (reprise de l’insuline, hypoglycémies sévères, augmentation de l’HbA1c) et probablement des coûts de santé importants. Dans ce contexte, l’identification de biomarqueurs prédictifs permettant de stratifier le risque d’échec de greffe et d’optimiser la prise en charge post-transplantation est cruciale.
Intérêt du ratio dose/concentration de tacrolimus (CDR) en transplantation d’organe
Parmi les outils de prédiction disponibles, le ratio concentration-dose de tacrolimus (CDR) est utilisé pour monitorer l’immunosuppression et pourrait jouer un rôle dans la prédiction de l’évolution de la fonction des cellules bêta greffées. Les métaboliseurs rapides et lents de tacrolimus, définis par leurs niveaux plasmatiques de CDR, peuvent présenter des réponses immunologiques variables influençant les résultats du traitement et la fonction de la greffe. Une différence clé entre les métaboliseurs rapides et lents est la dose quotidienne de tacrolimus requise, les métaboliseurs rapides ayant besoin de doses plus élevées, entraînant des concentrations maximales accrues. Cette surexposition précoce au tacrolimus pourrait être responsable d’effets indésirables, qui ont été associés à des concentrations maximales élevées. Utiliser le CDR comme un outil simple et économique pourrait aider les cliniciens à identifier les patients présentant un risque accru d’effets indésirables liés au tacrolimus et à ajuster leur régime immunosuppresseur en conséquence.

Plusieurs études ont montré qu’un faible niveau de CDR (c’est-à-dire un métaboliseur rapide) peut être associé à :
• Diminution de la fonction de la greffe rénale
o Chez 401 patients, suivi de 5 ans : diminution de la survie du greffon rénale à 5 ans dans le groupe à faible CDR (83,8 % vs. 90,5 %, p = 0,044)
o Chez 101 patients, suivi de 2 ans : diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé (dans le groupe à faible CDR à M3 (40 vs. 48 mL/min/1,73 m², p = 0,019), M6 (49 vs. 58, p = 0,008), M12 (52 vs. 61, p = 0,002) et M24 (49 vs. 65, p = 0,002)
o Chez 1029 patients, suivi d’environ 7 ans : fonction rénale 8 % plus basse dans le groupe à faible CDR (Hazard ratio (HR) 1,66, p = 0,048)
o Chez 176 patients, suivi de 10 ans : corrélation négative entre le CDR et la créatinine (p < 0,05)
• Augmentation de la toxicité des inhibiteurs de la calcineurine (CNI) et des complications liées à la greffe
o Chez 179 receveurs de greffe de foie, 3 ans de suivi: DFG plus faible à M12 et M36 post-transplantation hépatique dans le groupe à faible CDR (p < 0,001 et p = 0,018)
o Chez 55 receveurs de greffe rénale, suivi de moins d’un an : néphrotoxicité histologique significativement plus élevée (p < 0,05) chez ceux avec de faibles niveaux de CDR
o Chez 146 receveurs de cellules hématopoïétiques allogéniques, 2 ans de suivi : augmentation de la microangiopathie thrombotique en cas de forte variation du CDR (p < 0,001)
o Chez 78 enfants greffés de foie : augmentation des infections à EBV (69 % vs. 33 %, p = 0,002) et DFG plus faible (109 vs. 121, p = 0,018) dans le groupe à faible CDR
• Augmentation de la mortalité des patients
Réduction de la survie des patients à 5 ans après une greffe rénale en cas de faible CDR (89,9 % vs. 95,3 %, p = 0)

La problématique ciblée par ce projet est d’explorer la relation entre le ratio dose/concentration (CDR) de tacrolimus et l'évolution de la fonction cellulaire bêta dans le cadre de la greffe d’îlots ou de la transplantation de pancréas (βCR), ainsi que d’identifier si ce CDR peut servir de biomarqueur permettant de prédire l’évolution de la fonction des greffons et de faciliter les ajustements thérapeutiques en vue d’améliorer leur survie.
Objectif principal :
Evaluer le lien entre le niveau de métabolisme du tacrolimus, défini par un CDR seuil à 1.05 2,4 sur la période M3-M9 et la survie patient-greffon. (M0 = transplantation ou 1ère greffe d’îlots)