Etude de la transition épithélio-mésenchymateuse chez des sujets porteurs d’un cancer du pancréas traité par chimiothérapie sans exposition au NP137 – Etude LAPNET Control

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le cancer du pancréas (adénocarcinome canalaire pancréatique, ADCP) est l’une des tumeurs malignes les plus mortelles avec un taux de survie de 5 ans inférieur à 5 % pour tous les stades pris ensemble. En raison d’un diagnostic souvent posé à un stade avancé, moins de 20 % des patients sont admissibles à une résection chirurgicale curative. De plus, chez les patients réséqués, la survie globale médiane (SG) reste modeste, avec 35,0 mois en cas de traitement adjuvant par Gemcitabine et 54,4 mois après FOLFIRINOX modifié selon les résultats de l’essai de phase 3 PRODIGE 24.
L’ADCP localement avancé (LAP) constitue un stade intermédiaire entre les patients résécables et métastatiques avec des résultats hétérogènes et sans standard de soins solidement prouvé. Le LAP représente 30 à 40 % des cas au moment du diagnostic, mais il a été moins étudié, car ces patients sont habituellement exclus des essais métastatiques et ne sont pas admissibles dans les essais néoadjuvants ou périopératoires en raison d’un faible taux de résection. Les résultats en matière de survie sont limités, comme dans l’essai de phase 2 portant sur le FOLFIRINOX chez les patients atteints de LAP et de métastases qui ont montré une survie sans progression (SSP) de 7,6 mois (3,6 à 12,0) et une SG de 15,7 mois (10,7 à 20,7) chez les patients atteints de LAP. L’optimisation de la chimiothérapie par induction dans le LAP demeure un défi de taille.
La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est le mécanisme qui conduit à une dédifférenciation transitoire et réversible des cellules épithéliales vers un phénotype mésenchymateux. Dans l’ADCP, la chimiothérapie combinée au FOLFIRINOX a été décrite comme favorisant cette TME, ce qui participerait alors à sa chimiorésistance. Ainsi, une inhibition concomitante du processus de TME peut potentialiser l’efficacité du mFOLFIRINOX et diminuer le développement de résistances.
Netrin-1 est une protéine sécrétée de type laminine qui a été découverte à l’origine comme une molécule de guidage axonal chez C. elegans. Plus récemment, il a été démontré qu’elle joue un rôle crucial dans la progression tumorale et le développement des métastases, en favorisant l’invasion tumorale et le développement de métastases par l’induction de TME. Netrin-1 est surexprimée dans 60% des cancers du pancréas, de même que dans un grand nombre d’autres cancers métastatiques tels que les cancers de l’ovaire, du sein, du poumon, du foie, etc.
L’étude LAP-NET1 étudie l’association mFOLFIRINOX + NP137, un anticorps monoclonal anti-Netrin-1 humanisé chez les patients atteints de cancer du pancréas localement avancé en première ligne.
Une partie de ces patients devenant résécable après traitement, une analyse ancillaire est prévue pour étudier la réversion des mécanismes d’EMT en comparant les différents marqueurs histologiques sur les biopsies pré thérapeutiques et les pièces opératoires. Pour une évaluation complète, il est crucial de disposer de données comparatives provenant de patients traités uniquement par chimiothérapie
Cette étude ancillaire à LAP-NET1 permet donc de constituer un groupe contrôle composé des patients traités par mFOLFIRINOX et d’étudier les phénomènes de transition épithélio-mésenchymateuse de population à l’étude, améliorant ainsi la compréhension des conséquences phénotypiques secondaires et spécifiques L’objectif de l’étude LAPNET-control est d’étudier la réversion des mécanismes d’EMT en comparant les différents marqueurs histologiques sur les biopsies pré thérapeutiques et les pièces opératoires chez des patients pris en charge dans le cadre des soins courant, étant dans la même situation clinique que les patients inclus dans LAP-NET1, mais traités uniquement par mFOLFIRINOX avant chirurgie.à l’exposition au NP137.