DPDUREIN : Activité DPD lymphocytaire vs U et UH2/U en fonction de la fonction rénale et hépatique

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

En avril 2019, les autorités de santé françaises (INCa-HAS-ANSM) ont rendu obligatoire le dosage de l'uracilémie (marqueur indirect de l'activité DPD, enzyme ubiquitaire qui catabolise du 5FU) avant toute chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (5FU i.v., capécitabine orale). Cette décision était fondée sur des études prospectives ayant démontré que les patients avec des uracilémies élevées développaient significativement plus de toxicités précoces sévères aux fluoropyrimidines (voire très sévères et létales) que les patients avec des uracilémies basses. Un seuil à 16 ng/mL a été consensuellement proposé pour permettre d'identifier les patients déficitaires en DPD: déficit partiel entre 16 et 150 ng/mL, déficit complet si uracilémie > 150 ng/mL. Depuis, des publications ont rapporté des concentrations plasmatiques d'uracile particulièrement élevées dans certains états pathologiques comme l'insuffisance rénale (Narjoz C et al. Clinica Chimica Acta 2023) ou des états de cytolyse, par exemple en cas d'insuffisance hépatique (Callon S et al. Ther Adv Med Oncol 2023).
La question posée est de savoir si ces uracilémies anormalement élevées, qui en l'état actuel des recommandations sont évocatrices d'un déficit en DPD (et donc d'une réduction de dose d'emblée, voire d'une contre-indication aux fluoropyrimidines) traduisent réellement un déficit enzymatique en DPD. L'uracile étant une petite molécule filtrée au niveau rénal, il est possible que les valeurs élevées d'uracile en cas d'insuffisance rénale ne traduisent en aucun cas un déficit en DPD, et dans ce cas toute uracilémie >16 ng/mL serait ininterprétable chez un patient avec insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire < 40-60 ml/min). L'élimination du 5FU via l'enzyme DPD ayant lieu quantitativement majoritairement dans le foie, il est possible en cas d'insuffisance hépatique sévère qu'une élévation de l'uracilémie traduire un réel déficit en DPD.
L'activité enzymatique de la DPD mesurée au niveau des lymphocytes est significativement et inversement corrélée à l'uracilémie (van Kuilenburg A et al. Biochim Biophys Acta 2016), mais aucune étude à ce jour n'a exploré l'impact d'altérations pathologiques sur cette corrélation.

Objectif principal:
Analyser l'impact d'une insuffisance rénale sur l'activité DPD lymphocytaire.
Objectifs secondaires:
Etudier la corrélation entre l'activité DPD lymphocytaire d'une part, et l'Uracilémie et le rapport Dihydrouracil/Uracile d'autre part, en situation ou non d'insuffisance rénale ou hépatique.

Population étudiée : Tout patient avec une activité DPD lymphocytaire pré-chimio à base de fluoropyrimidine (ou a minima 10 jours après le dernier traitement contenant une fluoropyrimidine) et une fonction rénale documentées, quelle que soit la pathologie cancéreuse.
Critères d’inclusion :
De plus, les données disponibles doivent satisfaire aux critères de temporalité suivants :
- Activité DPD et uracilémie sur prélèvements sanguins réalisés le même jour.
- Activité DPD lymphocytaire avant chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (ou a minima 10 jours après le dernier traitement contenant une fluoropyrimidine).
- Bilan rénal ET bilan hépatique au moment du prélèvement DPD: au maximum dans les 10 jours précédant le prélèvement DPD, ou dans les 3 jours suivant le prélèvement DPD.