Approches statistiques en pharmacoépidémiologie pour la confusion non mesurée : application aux effets indésirables des médicaments pris au cours de la grossesse

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Dans les études pharmacoépidémiologiques, la confusion induite par des facteurs de risque mesurés pour une association [exposition médicamenteuse, événement d’intérêt (EI)] est généralement prise en compte au moyen de modèles de régression multiple intégrant ces facteurs de risque ou au moyen de scores de propension. Pour les études pharmacoépidémiologiques conduites à partir de bases de données médico-administratives, une difficulté majeure est que très peu d’informations “directes” concernant l’état de santé des individus est disponible ; en particulier des facteurs de risque aussi classiques que le tabagisme ou l’obésité ne sont pas directement accessibles. Les facteurs de risque ou les facteurs de confusion doivent donc être inférés à partir des informations enregistrées dans la base, telles que la délivrance de médicaments, les codes diagnostiques d’hospitalisation, d’actes médicaux, d’examens biologiques ou du statut d’affection longues durée. Cela se fait souvent à partir d’algorithmes établis par des experts afin d’approcher au plus près ces facteurs. Un autre moyen avancé récemment pour tenir compte de ces facteurs de confusion non directement mesurés consiste à cribler de manière automatisée l’ensemble des variables enregistrées dans les bases de données médico-administratives afin de sélectionner des combinaisons de ces dernières pouvant constituer des proxies de ces facteurs. En partant de cette idée, Schneeweiss et al. ont développé une extension du score de propension, le score de propension en grande dimension (high dimensional propensity score, HDPS). A la différence du score de propension classique, l’HDPS consiste à cribler l’ensemble des variables disponibles afin de sélectionner un sous-ensemble de variables apparaissant comme marginalement associées à l’exposition et à l’EI. Capturer une partie de la confusion indirectement mesurée en prenant en compte un très grand ensemble de variables dans la construction d’un score de propension nécessite le développement de stratégies de sélection automatisée de variables, ce qui est l’objet d’HDPS. Cette méthode a constitué le point de départ d’un ensemble de travaux méthodologiques visant à son extension directe ou à la proposition de méthodes alternatives pour la construction de scores de propension en grande dimension. Plus généralement, il existe actuellement plusieurs approches issues du champ de la causalité pouvant s’étendre à la sélection automatisée et à la prise en compte d’un grand nombre de facteurs de confusion potentiels, à savoir la G-computation, le recours à des scores pronostiques en grande dimension ou l’estimateur du maximum de vraisemblance ciblé (targeted maximum likelihood estimator, TMLE), sorte de synthèse entre le score de propension et la G-computation. Enfin, une autre manière d’approcher le problème de la confusion non mesurée est de recourir à l’utilisation de variables instrumentales (VI).

L’objectif général de ce projet est de mettre en œuvre et de comparer les approches citées précédemment dans le cadre général de la pharmacoépidémiologie chez la femme enceinte. Cette comparaison sera conduite à partir d’un ensemble de référence de 42 témoins négatifs (absence d’association entre EI et médicaments) et 13 témoins positifs (association avérée entre EI et médicaments) ayant trait à la prématurité récemment publié dans l’équipe. Nous projetons aussi de comparer ces approches sur des associations ciblées, choisies soit parce qu’elles sont relativement établies, soit parce qu’elles sont discutées dans la littérature. Ainsi, nous nous intéresserons spécifiquement aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine en lien avec la prématurité. Nous avons aussi identifié en concertation avec EPI-PHARE deux associations en lien avec les fausses couches spontanées (FCS) : les anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) or aspirine et les statines. Enfin, nous souhaitons aussi travailler sur deux associations en lien avec les malformations congénitales majeures (MCM) : les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et l'ondensétron.