Valeur prédictive de l’expression de la DPD dans les macrophages associés à la tumeur dans l’adénocarcinome colique métastatique traité par chimiothérapie à base de 5-Fluorouoracile / 5FU-MacroCRC

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les cancers colorectaux représentent le troisième type de cancer le plus fréquent en France.Dans les cancers colorectaux, l’implication des macrophages dans la chimiorésistance au 5-FU a été suggérée par des études in vitro et in vivo. Les mécanismes proposés sont divers mais reposent eux sur des facteurs sécrétés par les macrophages. La sécrétion d’IL-6 par les macrophages a été proposée comme responsable de l’activation de STAT3 dans les cellules cancéreuses induisant l’inhibition de la voie RAB22A/BCL2 via l’expression du miR-204-5p ce qui favorise la résistance au 5-FU (2). De manière similaire, la sécrétion de putrescine, un membre de la famille des polyamines, supprime la voie JNK/caspase 3 dans les cellules cancéreuses, favorisant également leur résistance au 5-FU (3). Ces mécanismes n’ont toutefois pas été validés chez l’homme et leurs effets semblaient quantitativement faibles in vivo. En 2017, le Dr Arnaud Millet (CR INSERM, Equipe Mécanobiologie, Immunité et Cancer, IAB Grenoble) a constaté, en étudiant la réponse à l’hypoxie des macrophages humains, que les modifications métaboliques pret place lors de l’adaptation à un environnement faible en oxygène s’accompagnaient d’une modification du métabolisme des bases pyrimidiques et notamment par l’augmentation importante de l’expression de la dihydropyrimidine déshydrogenase. Nous avons obtenu l’accord officiel de la FFCD, promoteur de l’étude PRODIGE9, pour l’exploitation du matériel histologique issu des patients de cet essai de phase 3 multicentrique français, Cet essai de 488 patients a comparé la maintece par bevacizumab vs l’absence de traitement de maintece, après chimiothérapie d’induction par 12 cycles de FOLFIRI-bevacizumab et n’a pas montré de différence entre les 2 stratégies.
L’objectif principal de notre étude et d’étudier le caractère prédictif de l’expression macrophagique tumorale de dihydropyrimidine déshydrogénase dans la réponse tumorale au FOLFIRI-Bevacizumab chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique inclus dans l’essai de phase 3 PRODIGE 9