SarcoMMR - Évaluation de la réparation des mésappariements et de l'expression de PD-L1 dans des sous-types spécifiques de sarcomes des tissus mous : une étude rétrospective monocentrique

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Contexte : Le syndrome de Lynch (SL) est un syndrome héréditaire rare de prédisposition au développement de cancers colo-rectaux mais également d’autres carcinomes (dichotomisées entre spectre étroit et large). Ce syndrome est causé par une atteinte germinale/constitutive d’un des gènes du système mismatch repair (MMR), respectivement MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 et dans une moindre proportion, EPCAM. Les tumeurs associées au SL ont un phénotype « deficient mismatch repair (dMMR) » en immunohistochimie (IHC) et sont microsatellite instables (MSI) en PCR Pentaplex. Cette instabilité microsatellitaire est la source de néo-antigènes immunogènes, conférant une immunosensibilité des cancers du spectre Lynch. Des marqueurs prédictifs d’immunosensibilité tels que les scores TPS et CPS évalués par l’expression de PD-L1 sont également élevés chez les tumeurs Lynch.

Historiquement, les sarcomes n’appartiennent pas au spectre tumoral du SL. Ce dogme est remis en question par une revue de littérature rapportant une population de « sarcomes-Lynch » (N=95) avec un enrichissement en rhabdomyosarcomes pléomorphes (pRMS, 10%) et en patients avec une atteinte germinale du gène MSH2 (57%) (Poumeaud et al. 2023). Une étude rétrospective nationale multicentrique française (SarcLynch), menée par Toulouse, collige actuellement ces cas de « sarcomes-Lynch ». Les résultats de SarcLynch sur 82 patients confirment un enrichissement en pRMS (21%) ainsi qu’en patients mutés MSH2 (40% vs 23.7% habituellement) (Poumeaud et al, 2024). Parmi les sarcomes des tissus mous (STM), on retrouve une majorité de sarcomes à composantes pléomorphes (27% de sarcomes pléomorphes, 21% de pRMS et 11% de liposarcomes) et de haut grade. Parmi les sarcomes osseux, on retrouve une majorité de chondrosarcomes dédifférenciés et d’ostéosarcomes. Enfin, 75% de ces sarcomes sont de phénotypes dMMR-IHC. Enfin, le phénotype dMMR a donné lieu à la première indication agnostique de pembrolizumab pour toute tumeur solide pré-traitée (Marcus et al. 2019). A ce titre, les « sarcomes Lynch » dMMR seraient donc candidats à un traitement par immunothérapie. Huit patients ont été traités par immunothérapie et ont montré une réponse objective dans 50% et un contrôle tumoral dans 75% des cas avec des réponses prolongées (6-28 mois).
Cette entité de « sarcomes – Lynch » étant nouvellement décrite, mais avec un impact théranostique possible, il est donc important de pouvoir la dépister. Deux études) ont rapporté que la proportion de sarcomes des tissus mous dMMR est faible (1-2.3%) (Doyle et al. 2019; Lam et al. 2021). En revanche, ces études évaluaient le phénotype dMMR avec des méthodes discordantes (NGS et IHC, respectivement), dans tout type de sarcomes, pouvant expliquer une dilution des résultats.
Sur la base des résultats de l’étude SarcLynch, et de l’enrichissement en certains sarcomes à composante pléomorphe et de haut grade, nous souhaitons réaliser un dépistage du phénotype dMMR-IHC ciblé sur ces sous-types tumoraux.

Objectif principal :
Décrire la proportion de sarcomes dMMR-IHC et les scores TPS et CPS parmi les sous-types de STS et les SO sélectionnés.

Objectifs secondaires :
Décrire la proportion de sarcomes dMMR-IHC et les scores TPS, CPS par sous-types histologiques.
Analyse en sous-groupe de ces phénotypes en fonction des antécédents personnels et/ou familiaux, des couples de protéines perdues en IHC et du statut Lynch connu si connu.

Les données actuelles sous-évaluent probablement la proportion de sarcomes dMMR-IHC, malgré son impact théranostique.
Un dépistage ciblé du phénotype dMMR-IHC dans ces sous-groupes de sarcomes agressifs ouvrent un recours thérapeutique à l’immunothérapie.
En cas de positivité dans certains sous-types uniquement, cette étude permettrait un dépistage ciblé dans certains sous-groupes tumoraux.

Taille de la population : 80 patients

Critères d’inclusion : Sarcomes des tissus mous pléomorphes dont sarcomes pléomorphes indifférenciés (UPS), rhabdomyosarcomes pléomorphes (pRMS) ou liposarcomes dédifférenciés et liposarcomes pléomorphes.

Critères d’exclusion :
• Absence de matériel : blocs non archivés, blocs non désarchivables, absence de cellules tumorales viables, matériel épuisé.
• Échec de technique, diagnostic initial incertain