PEMBROMIC

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le pembrolizumab a été approuvé pour le CBNPC localement avancé ou métastatique en première ligne avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥50 % pour le PDL1, sur la base des résultats de la KEYNOTE-024(8,9).. . Cependant, même avec un statut PDL1 positif, seule une partie des patients répond à l'immunothérapie. Dans l'étude KEYNOTE-024 qui évalue le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie dans le CBNPC avancé en première ligne avec un TPS PDL1 ≥50%, le taux de réponse dans le bras pembrolizumab seul était de 45%. Ce résultat a conduit à l'approbation du pembrolizumab pour le CBPNC avancé en première ligne avec PDL1 TPS ≥ 50% qui, néanmoins, ne représente que 22% des patients atteints de CBNPC de stade IIIB/IV(10)... . L'identification précoce de biomarqueurs pour les patients peu susceptibles de bénéficier du pembrolizumab en première ligne est donc une étape cruciale dans la sélection des candidats appropriés... . Par ailleurs, dans le cancer, les altérations génomiques de NFE2L2, KEAP1 et CUL3 entraînent une activation constitutive de la transcription génique dépendante de NRF2 qui favorise la résistance cellulaire au stress oxydatif, l'efflux de xénobiotiques, la prolifération et la reprogrammation métabolique. Des mutations somatiques dans NFE2L2 et KEAP1 sont trouvées respectivement chez 3,5-15% et 12-17% des patients atteints de CBNPC. NFE2L2 est un facteur de transcription qui dirige l'expression de gènes de défense contre les radicaux libres qui pourraient interférer avec les dommages à l'ADN induits par les radiations. KEAP1 est une protéine adaptatrice qui cible NFE2L2 pour l'ubiquitination et la destruction protéasomique dans le cadre d'une homéostasie normale. Ces nouveaux biomarqueurs présentent un intérêt clinique, car les mutations de KEAP1/NFE2L2 permettent de prédire la résistance aux rayonnements chez les patients atteints de CBNPC localisé et traités par radiothérapie mais pas par chirurgie. Certaines données suggèrent également un rôle de l’axe KEAP1/NFE2L2 dans la réponse à l’immunothérapie(19)... . Etablir un modèle prédictif de la présence de la mutation KEAP1/NFE2L2 permettrait d’obtenir un outil prédictif de la survie (sans progression et globale), avant même que le patient ne démarre l’immunothérapie.