MPL-NPM : Caractérisation fonctionnelle des mutations du récepteur de la thrombopoïétine / cMPL dans les néoplasies myéloprolifératives.

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les néoplasies myéloprolifératives (MPN) Phi negatives regroupent 3 entités : la Thrombocytémie Essentielle (TE), la Polyglobulie de Vaquez (PV) et la Myélofibrose Primitive (MFP). Trois gènes porteurs de mutations phénotypiques (« driver ») sont responsables de la majorité de ces Informations relatives aux pathologies des personnes concernées : JAK2, cMPL et CALR. Depuis 2019, nous explorons ce groupe de Informations relatives aux pathologies des personnes concernées avec un panel NGS (Séquençage Nouvelle Génération) à 4, et maintenant 5 gènes comportant les 3 gènes phénotypiques et 2 gènes à valeur pronostique (ASXL1 et NF-E2). Nous sommes labellisés LBMR (Laboratoire de Biologie Médicale de Référence) dans l’exploration de ces Informations relatives aux pathologies des personnes concernées. Ainsi, nous disposons d’une Autres sources sources de plus de 2600 patients explorés. Nous avons colligé plus de 1600 variants : mutants, dont 306 différents se répartissant entre les gènes explorés. Parmi tous ces gènes, cMPL se caractérise par un nombre de variants important non caractérisés.

MPL est impliqué dans 2 groupes de Informations relatives aux pathologies des personnes concernées aux expressions hématologiques antagonistes, les amégacaryocytoses congénitales avec thrombocytopénies (CAMT) et les néoplasies myéloprolifératives Phi négatives (MPN). Plus d’une cinquantaine de mutations germinales ont été recensées dans les CAMT : elles se distribuent sur tout le gène. Seule une dizaine de mutations activatrices ont été décrites dans les MPN. Elles sont majoritairement somatiques et se répartissent principalement dans une région très importante pour le contrôle de l’activité de ce récepteur, le domaine transmembranaire (TM) et juxtamembranaire (JM). Pour autant, quelques rares mutations germinales situées dans le domaine extracellulaire (ECD) ont aussi été rapportées : K39N, R102P et P106L.

La technologie NGS permettant d’analyser le gène MPL complet, identifie un très grand nombre de variants de signification inconnue pour la plupart. Dans notre série, nous avons 41 variants de signification inconnue dont les fréquences alléliques laissent supposer une origine germinale pour 80% d’entre eux et somatique pour les 20% restants. Leur répartition le long de MPL est similaire à celles des mutations inactivatrices recensées, sauf qu’elles ont été découvertes dans un contexte de suspicion de pathologie myéloproliférative. La caractérisation de l’activité de ces variants est importante. Elle permet d’affirmer le diagnostic de MPN, ouvrant la porte à une Informations relatives à la prise en charge sanitaire, médico-sociale et financière associées à chaque bénéficiaire spécifique (cytoréducteur, inhibiteur de JAK2 ou interféron ). Elle a aussi une valeur pronostique importante, principalement dans le cadre des MFP pour lesquelles l’espérance de vie varie de 5 à 7 ans, suivant les études, avec une évolution terminale vers une acutisation en leucémie aigüe myéloïde (LAM dans 15 à 20% des cas) ou une insuffisance médullaire tout aussi dramatique.