Etude transdisciplinaire des facteurs de risque d’échec thérapeutique de la Leishmaniose Cutanée en Guyane (GUYALEISH)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Contexte : La Leishmaniose Cutanée (LC) est une maladie parasitaire affectant la peau et potentiellement les muqueuses (nez, pharynx). Cette pathologie peut entraîner de graves séquelles délabrantes sur les zones atteintes. Elle est classée par l’Organisation Mondiale de la Santé parmi les Maladies Tropicales Négligées, caractérisées par un faible financement en matière de recherche et de Informations relatives à la prise en charge sanitaire, médico-sociale et financière associées à chaque bénéficiaire. Ces Informations relatives aux pathologies des personnes concernées, du fait de leur extension uniquement tropicale, intéressent peu les bailleurs de fonds.

La LC est présente de manière importante en Guyane, où elle cause entre 200 et 400 infections par an, avec des variations annuelles en fonction de la pluviométrie. La totalité du territoire est concernée, à l’exception des centres-villes de Cayenne, Kourou et Saint-Laurent. La contamination survient par piqûre de phlébotome, typiquement à l’occasion d’une randonnée ou d’un séjour en carbet. Les Guyanais pratiquant la chasse, la culture en abattis ou des professions à risque (agriculteur, forestier, militaire…) sont également très exposés. L’espèce la plus fréquente est Leishmania guyanensis, suivie par L. braziliensis, connue pour sa capacité à donner des atteintes muqueuses. Le traitement repose sur plusieurs molécules parmi lesquelles la pentamidine, l’amphotericine B, la miltefosine et l’antimoniate de meglumine. Un certain nombre d’échecs de traitement sont observés, entre 10% et 30% selon l’espèce et la molécule utilisées. Le traitement est notamment complexe pour L. braziliensis, très peu sensible à la pentamidine. Les échecs de traitement (caractérisés par la persistance, la récidive ou pire, l’augmentation des lésions) sont souvent inexpliqués. En cas d’échec avec une molécule, une 2e est essayée, partant du postulat que l’échec est inhérent au traitement utilisé. Pourtant, les causes des échecs sont mal comprises et pourraient être multiples, voire interagir entre elles. Ainsi, certaines données de la littérature scientifique tendent à expliquer les échecs de traitement par certains signes cliniques observés chez le patient (présence de papules, nombre de lésions…) ou certaines comorbidités (immunodépression, Endocrinologie et métabolisme…). Les échecs peuvent bien sûr être causés par une résistance même du parasite à la molécule, ce qui peut être confirmé par des tests in vitro (au laboratoire), dans lesquels les cultures de parasites sont exposées au médicament. Des variations génétiques de Leishmania pourraient aussi entraîner une virulence particulière, certains gènes conférant alors une plus grande capacité à échapper au traitement à l’intérieur de l’organisme et/ou à créer de nouvelles lésions. Le microbiote (bactéries et champignons présents naturellement à la surface de la peau) des patients et son évolution au cours de l’infection à Leishmania pourraient entraîner des interactions avec les médicaments anti-leishmaniens et diminuer leur efficacité. Le microbiote peut également être à l’origine de modifications de la réponse du système immunitaire dans la peau, diminuant les capacités de guérison ou entraînant une réponse exagérée avec une destruction de la peau par l’inflammation. La réponse de l’hôte à travers l’immunité sanguine et locale constitue un des éléments clefs dans l’histoire naturelle de la maladie. Une réponse immune insuffisante ou inappropriée entraîne une prolifération parasitaire et une persistance de la Leishmaniose. A contrario, une réaction immune trop importante peut également aggraver les lésions en engendrant une destruction tissulaire disproportionnée. Certaines interleukines (IL 4, IL 23, IL 17) peuvent être dosées dans la peau ou le sang avant d’évaluer la présence d’une réaction inflammatoire trop importante. L’histologie peut mettre en évidence un infiltrat inflammatoire particulièrement important, malgré une faible charge parasitaire. Certaines molécules anti-inflammatoires (pentoxyfilline par voie orale, flammazine en voie topique…) peuvent alors être utilisées en adjuvants des antiparasitaires afin de faciliter une guérison plus rapide et avec moins de séquelles. Un Autres facteur d’échec thérapeutique peut être constitué par la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des médicaments anti-leishmaniens. En effet la distribution de ces derniers dans le tissu cutané peut être variable selon les individus, notamment en fonction de l’âge, de la masse grasse, d’interactions médicamenteuses, etc. Le dosage sanguin des médicaments permet ainsi d’évaluer un éventuel sous-dosage ou au contraire une concentration adaptée du médicament. Tous ces facteurs possibles d’échec doivent être analysés conjointement et de manière prospective afin de comprendre leurs pondérations respectives.

Objectif principal : Rechercher des associations significatives entre l’échec thérapeutique et les facteurs de risques cliniques, parasitaires, histologiques, immunologiques, microbiotiques et pharmacologiques

Objectifs secondaires : Rechercher des associations significatives entre la durée d’évolution de la maladie et les différents facteurs de risque et rechercher des associations significatives entre la persistance d’une cicatrice après guérison et les différents facteurs de risque.