ENDO-ADVANCE: Role of Surgery in Advanced Endometrial Cancer according to molecular classification

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le cancer de l'endomètre est la tumeur maligne gynécologique la plus fréquente dans les pays à revenu élevé, et son incidence augmente en raison de l'accroissement des facteurs de risque tels que l'obésité et le vieillissement de la population. Bien que la plupart des patientes soient diagnostiquées à un stade précoce, le pronostic reste mauvais pour celles qui sont à un stade avancé de la maladie et qui présentent des caractéristiques moléculaires défavorables. Le cancer de l'endomètre FIGO de stade III/IV représente environ 20 % de tous les néoplasmes de l'endomètre ; cependant, les formes très agressives représentent jusqu'à 50 % des cas avancés.
La prise en charge du cancer de l'endomètre a évolué avec l'intégration des données moléculaires dans les stratégies de traitement chirurgical et adjuvant. À la suite des résultats de l'étude PROMISE, l'ESGO/ESTRO/ESP a publié en 2021 de nouvelles lignes directrices qui intègrent la classification moléculaire dans la définition des groupes de risque de récidive : risque faible, risque intermédiaire, risque intermédiaire-élevé et risque élevé. Cette nouvelle classification guide l'approche des traitements adjuvants, avec une intensification thérapeutique pour les tumeurs mutées p53 et une désescalade pour les tumeurs mutées POLE. La nouvelle classification FIGO 2023 pour le cancer de l'endomètre a également intégré des caractéristiques biomoléculaires pour améliorer la prédiction du pronostic. Cela inclut la différenciation de la maladie micrométastatique pour le stade IIIC, la distinction entre la carcinomatose péritonéale pelvienne (stade IIIB) et la carcinomatose péritonéale abdominale (stade IVB), et la définition du stade IVC par la présence de métastases à distance. Matsuo et al. ont constaté que les stades IIIC1i et IIIC2i correspondant à des micrométastases dans les ganglions lymphatiques para-aortiques et pelviens sont identifiés dans 29,6 % et 15,6 % des cas, respectivement. Les auteurs ont rapporté des taux de SG à 3 ans distincts de 13,9 % et 17,7 % entre les maladies macro et micrométastatiques pelviennes et para-aortiques, respectivement. La même étude a mis en évidence une différence de SG à 5 ans de 6,2 % entre les stades IVB et IVC. Cependant, l'impact de la biologie moléculaire sur l'adaptation des stratégies chirurgicales dans les stades avancés reste flou. En particulier, on ne sait pas comment les caractéristiques biologiques peuvent aider à adapter la stratégie chirurgicale pour les patients au stade IV et à guider la stadification des ganglions lymphatiques pour les patients au stade IIIC.

Jusqu'à présent, aucune étude randomisée n'a évalué la place de la chirurgie dans la carcinomatose péritonéale du cancer de l'endomètre. Les lignes directrices de l'ESGO-ESMO-ESP et du NCCN recommandent une prise en charge multidisciplinaire, et la chirurgie de cytoréduction primaire est envisagée si une résection complète est possible et si la morbidité est acceptable. Une méta-analyse récente portant sur 34 études et plus de 3 600 patients montre qu'environ la moitié des patients de stade III/IV opérés ont une maladie résiduelle à la fin de l'intervention, sans différence entre les types histologiques. La présence d'un résidu macroscopique à la fin de l'intervention chirurgicale est associée à une mauvaise survie globale, en particulier en cas d'intervention avec une maladie résiduelle > 1 cm 6. Une grande série rétrospective, incluant 3197 patients, montre le bénéfice de la cytoréduction chez les patients de stade IVB traités par chirurgie plus chimiothérapie, par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule. Après un suivi médian de 13,4 mois, la survie médiane était de 20 mois pour le groupe chirurgie plus chimiothérapie, contre 11 mois pour le groupe chimiothérapie seule. Cette étude présente plusieurs limites : pas de données sur la qualité de la chirurgie, plusieurs schémas de chimiothérapie adoptés et probablement un déséquilibre dans les deux groupes avec une maladie moins avancée chez les patients traités chirurgicalement. La méta-analyse de Barlin et al, qui a inclus 14 études et 672 patients, a montré qu'une augmentation de 10% de la proportion de patients subissant une chirurgie cytoréductive (CRS) complète se traduisait par une amélioration de 9,3 mois de la SG médiane. La proportion de patientes présentant des tumeurs non endométrioïdes et de haut grade augmente à des stades avancés, et leur survie globale à 5 ans est également moins bonne en cas d'histologie non endométrioïde. Dans une méta-analyse réalisée par Albright et al. il n'y avait pas de différences significatives dans les taux de cytoréduction complète ou optimale (maladie résiduelle < 1 cm) entre les différents histotypes. L'impact pronostique d'une cytoréduction sous-optimale (maladie résiduelle ≥ 1 cm) était similaire pour les différents histotypes, sans différence dans le bénéfice de survie d'une chirurgie complète ou optimale en fonction du type histologique. Il existe très peu de données sur la corrélation entre le profil moléculaire, les caractéristiques de l'étendue de la maladie, le taux de cytoréduction complète, le taux de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante (NACT) et l'impact sur la survie des procédures chirurgicales et du moment de l'intervention. Une étude rétrospective néerlandaise multicentrique a révélé une proportion croissante de groupes moléculaires défavorables au stade IV par rapport au stade antérieur. La cytoréduction complète était liée aux caractéristiques moléculaires, mais celles-ci n'avaient pas de valeur pronostique. Cependant, les informations sur l'extension de la maladie et les critères de sélection des patients pour la cytoréduction primaire ou d'intervalle n'étaient pas connus et ont pu induire un biais de sélection.

Depuis l'adoption de la chimiothérapie pour le stade IIIC suite aux résultats de l'étude PORTEC 3, ainsi que la désescalade de la stadification des ganglions lymphatiques et l'intégration de la biologie moléculaire, le rôle de la lymphadénectomie para-aortique, toujours considérée comme standard dans de nombreux pays, doit également être étudié de manière plus approfondie. Plusieurs petites études rétrospectives ont évalué le rôle de la lymphadénectomie para-aortique dans le cancer de l'endomètre de stade IIIC1, donnant des résultats discordants avec une variabilité significative des traitements adjuvants. La première étude, qui portait sur 82 patientes atteintes d'un cancer de stade IIIC-IVB, n'a révélé aucune différence pronostique en fonction du nombre de ganglions lymphatiques réséqués, qu'ils soient métastatiques ou non. L'analyse multivariée a indiqué que le seul facteur pronostique significatif était l'administration d'un traitement adjuvant. Dans l'étude de Todo et al. portant sur 93 patients au stade IIIC (65 au stade IIIC1 et 28 au stade IIIC2), 39 patients (41,9 %) ont subi une stadification des ganglions lymphatiques pelviens, tandis que 54 (58,1 %) ont subi une lymphadénectomie pelvienne et une lymphadénectomie para-aortique. Le groupe ayant bénéficié d'une stadification complète présentait un taux de survie à 5 ans significativement plus élevé que celui des patients n'ayant pas subi de dissection aortique (89,3 % contre 46,5 %). Cependant, l'étude fait état d'un déséquilibre dans le traitement adjuvant entre les deux groupes. Une étude coréenne de Yoon, portant sur 160 patients, a évalué le bénéfice de la lymphadénectomie aortique chez les patients de stade IIIC1 21. Alors que la lymphadénectomie para-aortique réduit significativement le risque de récidive aortique et à distance chez les patients traités par radiothérapie seule, l'ajout d'une chimiothérapie diminue ce bénéfice. Le taux de récidive aortique chez les patients traités par radiothérapie pelvienne seule était de 12,8 % contre 19,5 %, et il a diminué de manière significative chez les patients traités par radiothérapie à champ étendu. Dans le groupe traité par chimioradiothérapie concomitante, il n'y avait pas de différence significative en termes de SSM ou de survie globale à 5 ans entre les patients ayant subi une lymphadénectomie et ceux n'en ayant pas subi. L'expérience du MSKCC et de la Mayo Clinic, qui ont utilisé deux techniques différentes de stadification des ganglions lymphatiques, n'a pas révélé de risque accru de récidive chez les patients de stade IIIC traités par la technique SLN sans dissection para-aortique. Cependant, le taux de métastases ganglionnaires para-aortiques détectées était de 3,7 % contre 18,7 % dans les groupes SLN et lymphadénectomie, respectivement. Dans l'étude rétrospective de Multinu, qui comprenait 104 patients (48 avec lymphadénectomie et 56 avec SLN), le risque de progression n'était pas significativement différent entre les deux groupes. L'analyse multivariée a révélé que seules les caractéristiques de la tumeur et le type non endométrioïde étaient indépendamment associés à une survie sans progression plus faible. Enfin, le MSKCC a également rapporté un taux de récidive aortique isolée de 3,9 % dans une étude monocentrique rétrospective portant sur 207 patients de stade IIIC1 n'ayant pas subi de dissection para-aortique. Ces études ont varié dans leurs traitements adjuvants et ont manqué d'informations sur les caractéristiques biomoléculaires. Il est nécessaire d'évaluer si la stadification para-aortique a encore un rôle à jouer chez les patients recevant un traitement adjuvant adéquat et de déterminer si la biologie moléculaire peut prédire l'état des ganglions lymphatiques et les avantages potentiels de la stadification chirurgicale.

Objectifs principaux :
- Évaluer l'impact des caractéristiques moléculaires sur la stratégie chirurgicale pour le cancer de l'endomètre avancé.
- Évaluer la SSP et la SG chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre de stade IV en fonction du profil moléculaire et histologique et du traitement chirurgical.
- Déterminer la valeur pronostique de la lymphadénectomie para-aortique chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre de stade IIIC et traitées par chimio-radiation adjuvante.

Objectifs secondaires :
- Évaluer la SSP et la SG, ainsi que le profil de rechute chez les patients atteints de carcinomatose péritonéale en fonction des caractéristiques moléculaires et du moment de l'intervention chirurgicale (IDS/PDS).
- Étudier la corrélation entre les différents profils moléculaires, l'atteinte des ganglions lymphatiques et la stadification du cancer de l'endomètre de stade IIIC.
- Évaluer le taux de réponse complète à la NACT en fonction du profil histo-moléculaire.
- Évaluer la corrélation entre le profil histo-moléculaire et l'extension de la maladie.
- Évaluer la corrélation entre la morbi-mortalité et le moment de l'intervention chirurgicale.
- Évaluer la SSP et la SG chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre de stade IIIC1-IIIC2 traitées avec ou sans lymphadénectomie para-aortique, et avec une radiothérapie et une chimiothérapie adjuvantes.
- Évaluer la corrélation entre les classifications FIGO 2009 et 2023 et le résultat pronostique.
Cette étude peut permettre d’améliorer la prise en charge des cancers de l’endomètre avancés dont le pronostic reste mauvais. Elle pourra permettre d’adapter l’effort chirurgical en fonction des caractéristiques moléculaires, la réalisation de plusieurs analyses et permettra également d’envisager d’autres études dont certaines prospectives.
Après identification des cas grâce à la base des analyses anatomopathologiques de chaque centre, les données des patients concernés seront recueillies à partir des dossiers médicaux.

Type de tumeur : Tumeur du col de l'utérus ou endomètre
Critères d’inclusion :
- Stade IIIB2, IIIC or IV selon la classification FIGO 2023
- Stade IIIC, ou stade IV selon la classification FIGO 2009
- Tous les types histologiques de cancer de l’endomètre
- Age ≥ 18
- ECOG 0-2
- TAP CT scan or PET/CT avant le traitement
- Disponibilité des données histo-moléculaires (minimum statu p53, et MMR +/-POLE)
- Chirurgie réalisée dans un ESGO training center.

Critères d’exclusion :
- Radiothérapie pelvienne antérieure
- Patientes avec des tumeurs synchrones
- Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de : tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue après 5 ans, cancer de la peau sans mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans preuve de la maladie, carcinome in situ traité de manière adéquate (quelle que soit la localisation) sans preuve de la maladie.
- Toute situation psychologique, familiale, géographique ou sociale qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait empêcher le patient de donner son consentement éclairé ou de se conformer à la procédure de l'étude.
- Patient ayant perdu sa liberté par décision administrative ou judiciaire ou se trouvant sous protection juridique (curatelle et tutelle, protection de la justice).

Les données ainsi collectées seront intégrées dans un serveur dédié REDCap (Research Electronic Data Capture) sécurisé par un mot de passe. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient dans chaque centre participant. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée par centre participant dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information de chaque centre participant jusqu’à 3 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Partie biostatistique :
Objectif principal :
Évaluer la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) selon le profil histo-moléculaire et la procédure chirurgicale.

Objectifs secondaires :
- Évaluer la valeur pronostique (PFS et OS) de la lympadénectomie para-aortique pour les patientes de stade IIIC traitées par chimio-radiothérapie adjuvante.
- Évaluer la PFS et l’OS des patientes avec une carcinomatose péritonéale selon les caractéristiques moléculaires et le temps jusqu’à la chirurgie.
- Étudier les associations entre le profil histo-moléculaire, l’atteinte des ganglions lymphatiques, le stade, l’extension de la maladie et le taux de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante.
- Évaluer la corrélation entre la morbi-mortalité et le temps jusqu’à la chirurgie.
- Évaluer l’association entre les stades FIGO 2009 et 2023 et les critères de survie.
• Critère d’évaluation :
La survie sans progression est définie par le délai entre la date de chirurgie et la date de progression ou de décès (toutes causes confondues). Les patientes vivantes et sans progression seront censurées à la date des dernières nouvelles.
La survie globale est définie par le délai entre la date de chirurgie et la date du décès (toutes causes confondues). Les patientes vivantes seront censurées à la date des dernières nouvelles.
• Analyse
Les caractéristiques de la population d’étude seront décrites en utilisant les statistiques usuelles. Les variables quantitatives seront décrites par la médiane, le minimum, le maximum et le nombre de données manquantes. Les variables qualitatives seront décrites par les effectifs, les pourcentages et le nombre de données manquantes de chaque modalité.

Les comparaisons entre les groupes seront réalisées par le test du Chi-2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives et par le test de Kruskal Wallis pour les variables quantitatives.
Les taux de survie seront estimés à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier avec leurs intervalles de confiance à 95%. Les analyses univariables et multivariables seront réalisées à l’aide du test du Logrank et du modèle de Cox à risques proportionnels. Les Hazards Ratios (HR) seront estimés avec leurs intervalles de confiance à 95%.