DEP2GO : DMG and Ependymoma Personalized Pediatric Glioma Organoids

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les tumeurs cérébrales représentent la 1ère cause de mortalité par cancer chez l’enfant. Les gliomes pédiatriques de haut grade, dont les DIPG (Diffuse intrinsic Pontine Gliomas) et les épendymomes de type PFA (Posterior Fossa A), figurent parmi les Cancérologie aux plus sombres pronostics.

Malgré une meilleure connaissance des mécanismes tumorigéniques dans les DIPG et des résultats prometteurs en modèles pré-cliniques, de nombreux essais de thérapies se sont révélés infructueux en clinique, et la radiothérapie demeure le traitement de référence, avec une rechute quasi-systématique. En ce qui concerne les épendymomes, leur localisation permet d’envisager une résection chirurgicale, toutefois le pronostic vital de ces patients reste mauvais. Dans l’ensemble, moins de la moitié des jeunes patients chez qui le diagnostic de ces types de gliomes a été posé est encore en vie 2 ans plus tard.

Ces deux sous-types tumoraux sont effectivement hautement réfractaires aux différentes thérapies anti-cancéreuses, ce qui nécessite de poursuivre et de renforcer nos études sur ces tumeurs.

Bien que trouvant leur origine dans des modifications génétiques différentes (mutations des gènes d’histones H3 ou EZHIP respectivement, dans la majorité des cas), les DIPG et les épendymomes de type PFA partagent des modifications épigénétiques communes, à savoir une perte de triméthylation de l’histone H3, aboutissant à la réexpression de gènes normalement réprimés dans les zones du cerveau concernées à ce stade du développement.

Les modèles cellulaires disponibles pour les DIPG proviennent principalement de deux biobanques générées respectivement par l’Université de Stanford (SU) et l’Hôpital Sant Joan de Deu (HSJD) à Barcelone. Nous disposons des lignées cellulaires HSJD avec lesquelles nous effectuons actuellement des recherches afin d’identifier les mécanismes responsables de la résistance aux traitements. Toutefois, les lignées cancéreuses, présentant l’avantage d’une prolifération soutenue, ne rendent pas compte de l’hétérogénéité présente dans ces tumeurs, dont il a récemment été démontré qu’elle affectait la progression des DIPG (Tari et al, 2022, Cell Reports).

Des systèmes de culture ex vivo en 3D appelés organoïdes, développés pour différentes applications au cours des dernières années, ont démontré leur capacité à préserver l’hétérogénéité moléculaire et phénotypique des tissus qu’ils miment.

Résultats attendus :

Dans l’ensemble, ce projet nous permettra de mieux comprendre la physiologie des DIPG et épendymomes, et notamment comment l’hypoxie qui y règne affecte leur viabilité et leur résistance aux chimio- et radio-thérapies.