COhorte Nationale française des patients atteints par Tuberculose résistante à la Rifampicine Acronyme: CONTRol-TB

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Contexte, objectif(s) et justification de l’étude:
La tuberculose (TB) est un problème de santé mondial majeur. Au cours de la dernière décennie, Mycobacterium tuberculosis a tué plus de personnes dans le monde que tout autre agent pathogène infectieux, et la tuberculose pharmacorésistante représente un tiers des décès liés à la résistance aux antimicrobiens (RAM).
La tuberculose pharmacorésistante constitue une crise de santé publique et un risque pour la sécurité sanitaire mondiale entraît de graves conséquences pour les personnes touchées et faisant partie de la liste mondiale prioritaire des bactéries pharmacorésistantes de l'OMS. La résistance à la rifampicine (RR) – le médicament de première intention le plus efficace – est la plus préoccupante. La résistance à la rifampicine et à l’isoniazide est définie comme une tuberculose multirésistante (MDR). À l’échelle mondiale, 166 991 cas de tuberculose MDR/RR ont été détectés et notifiés en 2021, dont 96 % ont été inscrits sous un traitement avec un schéma thérapeutique de deuxième intention. Il est préoccupant de constater que cela ne représente que 36 % des 450 000 personnes estimées ayant développé une tuberculose MDR/RR en 2021. En outre, le nombre total estimé de patients atteints de tuberculose MDR/RR, après avoir été stable pendant des années, a augmenté en 2021.
Le fardeau de la tuberculose pharmacorésistante est particulièrement important dans la région Europe de l’OMS. Par exemple, alors que la proportion de nouveaux cas de tuberculose MDR/RR-TB est de 3,6 % (2,7 % - 4,4 %) à l’échelle mondiale, elle atteint 26 % (21 % - 31 %) en Europe. Les taux de résistance aux médicaments sont particulièrement élevés dans les pays non membres de l’Union européenne appartet à l’Espace économique européen et dans les pays de l’ex-Union soviétique. En France, les cas de tuberculose multirésistante ont augmenté au cours de la dernière décennie ; selon le Centre National de Référence des Mycobactéries, entre 60 et 80 nouveaux cas de TB-MR/RR ont été notifiés chaque année au cours des cinq dernières années. Dans l'ensemble, 20 % de ces souches de tuberculose MDR/RR présentaient une résistance supplémentaire aux fluoroquinolones.En particulier, l'augmentation des cas de tuberculose MDR/RR avec une résistance supplémentaire à plusieurs médicaments antituberculeux a été identifiée en relation avec les flux d'immigration en provece de pays à forte charge de tuberculose MDR.[ En raison du risque de propagation communautaire. Parmi ces formes hautement résistantes, la prévention de la transmission de la tuberculose multirésistante est une priorité nationale. Un obstacle majeur à la lutte contre la tuberculose multirésistante est son traitement : le traitement conventionnel et individualisé est administré pendant 18 à 24 mois, alourdi par les événements indésirables, il peut inclure des médicaments injectables et donne des résultats insatisfaisants. En 2021, seuls 60 % des patients atteints de tuberculose MDR/RR traités dans le monde ont été guéris, tandis que 12 % sont décédés et que 10 % des cas ont échoué.[3] En France, une étude récente menée par le Centre National de Référence des Mycobactéries a montré que si les patients atteints de tuberculose MDR/RR traités entre 2006 et 2019 dans les grands centres de référence de la région parisienne ont obtenu une évolution favorable dans 68 % des cas, 30 % ont été perdus.
Récemment, les résultats d’un essai contrôlé randomisé ont révolutionné le domaine de la tuberculose multirésistante. TB-PRACTECAL, un essai clinique randomisé de phase II/III parrainé par Médecins Sans Frontières (MSF), a testé des schémas thérapeutiques de 24 semaines de médicaments entièrement oraux par rapport aux normes de soins acceptées localement. L’essai s’est déroulé sur sept sites en Biélorussie, en Afrique du Sud et en Ouzbékistan. L'essai a comparé un régime entièrement oral de 6 mois compret de la bédaquiline, du linézolide, de la moxifloxacine et du prétomanide (BPaLM) à la norme de soins contre la tuberculose multirésistante. L’essai a été arrêté prématurément au profit du BPaLM. Au total, 552 patients ont été recrutés et seulement 145 ont été inclus dans l'analyse principale, qui a montré que le BPaLM était supérieur au contrôle (89 % contre 52 % de résultat favorable) et a entraîné une baisse des taux globaux d'effets secondaires majeurs (18 % contre 58 %). Il convient de noter que dans cet essai, deux autres bras expérimentaux ont été testés, BPaLC (avec la clofazimine remplaçant la moxifloxacine) et BPaL (sans moxifloxacine) : ces deux bras ont également atteint une non-infériorité par rapport au bras témoin, bien qu'avec des taux de résultats favorables inférieurs à ceux du BPaLM. Après avoir examiné ces résultats, l'OMS a publié une communication rapide pour approuver l'utilisation systématique du BPaLM pour le traitement de la tuberculose multirésistante.[11] Au cours des mois suivants, une mise à jour complète des lignes directrices de l'OMS pour le traitement de la tuberculose pharmacorésistante a été publiée : dans ce document, le BPaLM est recommandé comme option privilégiée pour tous les patients atteints de tuberculose multirésistante sans critère d'exclusion, y compris ceux présentant une résistance aux fluoroquinolones. Pour cette dernière catégorie, l'utilisation du BPaL (sans moxifloxacine) est recommandée.
Cependant, le niveau de preuves étayant ces recommandations a été évalué par le groupe d’élaboration des lignes directrices de l’OMS comme étant de « très faible qualité », conduisant à des recommandations « conditionnelles » et appelant à des preuves supplémentaires de bonne qualité pour les confirmer. Le manque de preuves semble particulièrement préoccupant pour la catégorie de patients présentant une résistance aux fluoroquinolones, car ce groupe était sous-représenté dans l'essai TB-PRACTECAL. Actuellement, l’adoption mondiale du BPaLM est limitée. Il existe à ce jour d'importantes réserves quant à son applicabilité dans la région Europe de l'OMS, en raison de différents facteurs : 1) la petite taille de l'échantillon de l'essai, qui a été arrêté plus tôt que prévu ; 2) le comparateur sous-optimal, dans la mesure où le groupe de contrôle interne avec des patients traités avec le schéma thérapeutique conventionnel contre la tuberculose multirésistante a obtenu des taux de réussite bien inférieurs aux attentes ; 3) la population étudiée, qui était en grande majorité originaire d’Afrique et d’Asie ; et 4) l'indisponibilité de tests de sensibilité aux médicaments (DST) de routine pour les nouveaux médicaments de l'étude, ce qui aurait permis de dissiper les inquiétudes liées à une éventuelle sélection de résistance aux médicaments avec le régime BPaLM. En particulier, il existe des lacunes dans les connaissances concert les obstacles à la résistance acquise au prétomanide. Il est inquiétant de constater que la résistance au prétomanide dans des échantillons cliniques a déjà été décrite et semble être particulièrement fréquente dans les lignées de tuberculose courantes en Europe. Des inquiétudes ont été exprimées concert ce manque de preuves à la lumière du futur déploiement mondial du BPaLM dans des contextes sans capacité de DST pour le prétomanide et les autres médicaments du régime. En outre, d'autres défis pourraient être liés à la population de patients atteints de tuberculose multirésistante en France, qui présente des taux élevés d'exposition antérieure au traitement antituberculeux et de résistance aux médicaments de deuxième intention.

Justification de l'intérêt publique:
Dans un contexte de faible incidence et de perte d’expertise dans la prise en charge de la tuberculose MDR/RR en Europe Occidentale et en France, la constitution d’une cohorte nationale rétrospective et prospective permettra de mesurer les issues de traitement de ces patients, un indicateur primordial pour évaluer la qualité des soins. Le suivi prolongé et standardisé de ces patients permettra d’évaluer l’évolution la prise en charge de la tuberculose multi-résistante au fil des années et l’impact des changements dans les standards de traitement. De plus, la cohorte permettra de caractériser de façon détaillé ces patients, ainsi que leur traitement, afin d’identifier les facteurs pronostics d’évolution favorable de la tuberculose en France.
Ce projet ne visera pas à proposer un traitement particulier et donc n’entre pas dans une finalité interdite.

Aucun bénéfice individuel immédiat n’est attendu pour les participants à la recherche, si ce n’est leur contribution à l’avancement des connaissances sur la prise en charge des tuberculoses multi résistantes en France. Un bénéfice à long terme pour les patients est attendu par l’amélioration de la prise en charge de la pathologie en France.
Le bénéfice pour la société sera l’optimisation de la prise en charge des patients.

Les résultats seront valorisés par plusieurs publications scientifiques dans des revues à haut facteur d’impact, comme dans des articles précédents, et permettront de répondre avec précision et rapidité aux enquêtes des organismes de santé publique nationaux et internationaux sur la tuberculose résistante aux médicaments.

Design de l’étude:
Il s’agit d’une cohorte nationale longitudinale qui inclut une partie rétrospective historique (2006-2019) et une partie prospective développée avec la mise en place du registre national du CNR des Mycobactéries (à partir de 2020, inclusions prévues jusqu’à 2029). L’objectif principal de la cohorte est d’améliorer la connaissance sur le devenir des patients atteints de tuberculose à bacilles résistants à la rifampicine et leurs détermits, et de réduire les délais de retro-information aux autorités de santé sur la situation de la multirésistance et le devenir des malades en France. L’objectif secondaire est d’utiliser la cohorte comme groupe témoin pour des études ultérieurs, comme par exemple l’étude FAST-MDR (promoteur : APHP) sur l’implémentation d’un nouveau traitement de 6 mois pour la tuberculose MDR/RR en France.
Critère de jugement principal : Issue du traitement de la tuberculose
Critère de jugement secondaire : Facteurs pronostic d’évolution de la tuberculose

Description et justification de la population d’étude:
Critères d’inclusion :
Patient traité pour tuberculose MDR/RR :
• Dans les centres majeurs de référence en région parisienne (CHU Pitié-Salpêtrière et Bichat [Paris], CH Bligny [Briis-sous-Forges]) pour la partie rétrospective ;
• Sur tout le territoire français (registre national) pour la partie prospective.

Critères de non inclusion :
Aucun

Période de ciblage des patients :
• Traitement commencé entre janvier 2006 et décembre 2019 (période rétrospective) ;
• Traitement commencé à partir de janvier 2020, jusqu’à décembre 2029 (période prospective).

La période d’extraction :
• Tous les 12 mois pour la partie prospective

Groupe 1 : Cohorte rétrospective 2006-2019
La population de la cohorte dans la période rétrospective comprend 298 patients, et a déjà largement été analysée et a fait l'objet de multiples publications [9, 16, 27, 28, 37], y compris des collaborations dans le cadre de grandes méta-analyses coordonnées par l'OMS dans le but de mettre à jour les directives de traitement de la tuberculose multirésistante [53–56].
Groupe 2 : Cohorte rétrospective du registre national du CNR des Mycobactéries de 2020 à ce jour (fin mai 2024)
La population de la cohorte dans la période prospective inclut 178 patients qui ont été inclut dans le registre national du CNR des Mycobactéries à ce jour (fin mai 2024)

Groupe 3 : Cohorte prospective du registre national du CNR des Mycobactéries de juin 2024 à fin 2029, avec un rythme d’inclusion prévu d’environ 50 patients par année. Il est donc envisagé d’inclure environ 300 patients au total dans la partie prospective entre 2020 et 2029.